Які причини генних мутацій. Види мутацій у людини

• Антиморфнімутації.

.

• Неоморфнімутації.

(джерело: http://elmash.snu.edu.ua/material/iskust_intel/AI/11.htm , http://xn--90aeobapscbe.xn--p1ai/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D0 %BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D1%81%D0%BB%D0% BE%D0%B2%D0%B0%D1%80%D1%8C/%D0%9D/596-%D0%9D%D0%B5%D0%BE%D0%BC%D0%BE%D1%80% D1%84%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%BC%D1%83%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8)

За генотипом:

• Генні (точкові) мутації -це зміни числа та/або послідовності нуклеотидів у структурі ДНК (вставки, випадання, переміщення, заміщення нуклеотидів) у межах окремих генів, що призводять до зміни кількості або якості відповідних білкових продуктів.

Заміни підстав призводять до появи трьох типів мутантних кодонів: зі зміненим змістом (міссенс-мутації), зі незміненим сенсом (нейтральні мутації) та безглуздих, або термінуючих кодонів (нонсенс-мутації).

Мутації, які змінюють послідовність нуклеотидів у гені, т. е. структуру самого гена.

1. Генні дуплікації- подвоєння пари або кількох пар нуклеотидів (подвоєння) пари Г-Ц).

2. Генні інсерції- вставка пари або кількох нар нуклеотидів (вставка пари Г-Ц між А-Т та Т-А).

3. Генні делеції - випадання нуклеотидів (випадання комплементарної пари Т-А між А-Т та Г-Ц).

4. Генні інверсії- перестановка фрагмента гена (у фрагменті вихідна послідовність нуклеотидів Т-А, Г-Ц замінюється на зворотну Г-Ц, Т-А).

5. Заміни нуклеотидів- Заміна пари нуклеотидів на іншу; при цьому загальна кількість нуклеотидів не змінюється (заміна Т-А Ц-Г). Один із найчастіших типів мутацій. Дуплікації, інсерції та делеції можуть призводити до зміни рамки зчитування генетичного коду. Розглянемо це з прикладу. Візьмемо наступну вихідну послідовність нуклеотидів у ДНК (для простоти розглядатимемо лише один її ланцюг): АТГАЦЦГЦГА... Вона зчитуватиметься такими триплетами: АТГ, АЦЦ, ГЦГ, А... Припустимо, відбулася делеція, і на самому початку послідовності між А і Г випав нуклеотид Т. В результаті цієї мутації вийде змінена послідовність нуклеотидів: АГАЦЦГЦГА, яка вже зчитуватиметься зовсім іншими триплетами: АГА, ЦЦГ, ЦГА. Тому в поліпептидний ланцюг з'єднуватимуться зовсім інші амінокислоти і, таким чином, синтезуватиметься мутантний білок, несхожий на нормальний. Крім того, в результаті генних мутацій, що призводять до зсуву рамки, можуть утворюватися терміни кодони ТОВ, ТАГ або ТГА, що припиняють синтез. Випадання цілого триплету призводить до менш тяжких генетичних наслідків, ніж випадання одного або двох нуклеотидів. Розглянемо ту ж нуклеотидну послідовність: АТГАЦЦГЦГА... Припустимо, відбулася делеція, і випав цілий триплет АЦЦ Мутантний ген матиме змінену послідовність нуклеотидів АТГГЦГА, яка зчитуватиметься наступними триплетами: АТГ, ГЦГ, А... Видно, що після випадання триплета рамка зчитування не зрушила, синтезований білок хоч і на одну амінокислоту відрізнятиметься від нормального, але в цілому буде дуже схожий на нього. Однак ця відмінність в амінокислотному складі може призвести до зміни третинної структури білка, яка в основному визначає його функції, і функція мутантного білка, швидше за все, буде знижена в порівнянні з нормальним білком. Цим і пояснюється те що, що мутації, зазвичай, рецесивні.

Генні мутації проявляються фенотипно в результаті синтезу відповідних білків:

Генні мутації призводять до зміни будови молекул білків і до появи нових ознак і властивостей (наприклад, альбіноси у тварин і рослин, махровість у квіток за рахунок перетворення тичинок у пелюстки та зниження їх плодючості, утворення летальних та напівлетальних генів, що викликають загибель організму, тощо). д.). Генні мутації відбуваються під впливом мутагенних факторів (біологічних, фізичних хімічних) або спонтанно (випадково). Генні мутації властиві і генетичній РНК вірусів.

• Геномні мутації - це мутації, які призводять до додавання або втрати однієї, декількох або повного набору гаплоїдного хромосом (Мал. 118 , Б). Різні видигеномних мутацій називаютьгетероплоїдією та поліплоїдією.

Геномні мутаціїхарактеризуються зміною числа хромосом. У людини відомі поліплоїдія (у тому числі тетраплоідія та триплоїдія) та анеуплоїдія.

Поліплоїдія - Збільшення числа наборів хромосом, кратне гаплоїдному (Зn, 4n, 5n і т.д.). Причини: подвійне запліднення та відсутність першого мейотичного поділу. Людина поліплоїдія, і навіть більшість анеуплоїдій призводять до формування леталей.

Винятково велика рольполіплоїдії у походженні культурних рослин та їх селекції. Поліплоїдними є всі або більшість сортів, що культивуються, пшениці, вівса, рису, цукрової тростини, арахісу, буряків, картоплі, сливи, яблуні, груші, апельсина, лимона, суниці, малини. До цього переліку слід додати тимофіївку, люцерну, тютюн, бавовник, троянди, тюльпани, хризантеми, гладіолуси та багато інших культур, що обробляються людиною. Аутополіплоїдні мутанти рослин зазвичай більші за вихідну форму. Тетраплоїди, як правило, мають велику вегетативну масу. Однак у них може різко зменшитися плодючість через нерозбіжність полівалентів у мейозі. Триплоїди - великі і потужні рослини, але повністю або майже повністю стерильні, оскільки гамети, що продукуються ними, містять неповний набір хромосом. Аутополінолоїдні види розмножують вегетативним способом, оскільки плоди таких рослин не містять насіння.

Анеуплоїдія- Зміна (зменшення - моносомія, збільшення - трисомія) числахромосом у диплоїдному наборі, тобто. не кратне гаплоїдному (2n+1, 2n-1 і т.д.). Механізми виникнення: нерозбіжність хромосом (хромосоми в анафазі відходять одного полюса, у своїй кожну гамету з однією зайвою хромосомою доводиться інша - без однієї хромосоми) і «анафазне відставання» (в анафазі одна з пересуваються хромосом) відстає від усіх.

*Трисомія - Наявність трьох гомологічних хромосом в каріотипі (наприклад, по 21-й парі, що призводить до розвитку синдрому Дауна; по 18-й парі - синдрому Едвардса; по 13-й парі - синдрому Патау).

*Моносомія - Наявність тільки однієї з двох гомологічних хромосом. При моносомії за будь-якою з аутосом нормальний розвиток ембріона неможливий. Єдина сумісна з життям моносомія у людини - за хромосомою X - призводить до розвитку синдрому Шерешевського-Тернера (45, Х0).

*Тетрасомія та пентасомія:Тетрасомія (4 гомологічні хромосоми замість пари в диплоїдному наборі) та пентасомія (5 замість 2-х) зустрічаються надзвичайно рідко. Прикладами тетрасомії та пентасомії у людини можуть бути каріотипи XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY та XXYYY. Як правило, з наростанням кількості "зайвих" хромосом збільшується тяжкість та вираженість клінічних симптомів.

Гаплоїдія, - протилежнеполіплоїдіїявище, що полягає у кратному зменшенні числахромосом у потомства проти материнської особиною.Гаплоїдія , як правило, - результат розвитку зародка з редукованих (гаплоїдних) гамет або з функціонально рівноцінних ним клітин шляхомапоміксису, тобто без запліднення.Гаплоїдія рідко зустрічається в тваринному світі, але поширена у квіткових рослин: зареєстрована більш ніж у 150 видів рослин із 70 родів 33 сімейств (в т. ч. із сімейства злаків, пасльонових, орхідних, бобових та ін.). Відома у всіх основних культурних рослин: пшениці, жита, кукурудзи, рису, ячменю, сорго, картоплі, тютюну, бавовни, льону, буряків, капусти, гарбуза, огірків, томатів; у кормових трав: мятликів, багаття, тимофіївки, люцерни, вікі та ін.Гаплоїдія генетично детермінована та зустрічається у деяких видів та сортів з певною частотою (наприклад, у кукурудзи - 1 гаплоїд на 1000 диплоїдних рослин). В еволюції видівГаплоїдія служить своєрідним механізмом, що знижує рівеньплоїдності . Гаплоїдіякористуються для вирішення низки генетичних проблем: виявлення ефекту дози гена, отримання анеуплоїдів, для дослідження генетики кількісних ознак, генемного аналізу та ін.Гаплоїдіякористуються для отримання згаплоїдів шляхом подвоєння у них числа хромосом гомозиготних ліній, рівноцінних самозапиленим лініям при виробництві гібридного насіння (наприклад, у кукурудзи), а також для переведення селекційного процесу з поліплоїдного на диплоїдний рівень (наприклад, у картоплі). Особлива формаГаплоїдія - андрогенез , При якому ядро ​​спермію заміняє ядро ​​яйцеклітини, використовується для отримання чоловічих стерильних аналогів у кукурудзи.

Хромосомні мутації(аберації) характеризуються зміною структури окремих хромосом. При них послідовність нуклеотидів у генах зазвичай не змінюється, але зміна числа або положення генів при абераціях може призвести до генетичного дисбалансу, що згубно позначається на нормальному розвитку організму.

Види абераційта їх механізми представлені малюнку.

Розрізняють внутрішньохромосомні, міжхромосомні та ізохромосомні аберації.

Хромосомні аберації (хромосомні мутації, хромосомні перебудови)- тип мутацій, що змінюють структурухромосом . Класифікуютьделеції (Втрата ділянки хромосоми),інверсії (Зміна порядку генів ділянки хромосоми на зворотний),дуплікації (повторення ділянки хромосоми),транслокації (перенесення ділянки хромосоми на іншу), а також дицентричні та кільцеві хромосоми. Відомі також ізохромосоми, що несуть два однакові плечі. Якщо перебудова змінює структуру однієї хромосоми, то таку перебудову називають внутрішньохромосомною (інверсії, делеції, дуплікації, кільцеві хромосоми), якщо двох різних, то міжхромосомної (дуплікації, транслокації, дицентричні хромосоми). Хромосомні перебудови поділяють також на збалансовані та незбалансовані. Збалансовані перебудови (інверсії, реципрокні транслокації) не призводять до втрати або додавання генетичного матеріалу при формуванні, тому їх носії зазвичай фенотипно нормальні. Незбалансовані перебудови (делеції та дуплікації) змінюють дозове співвідношення генів, і, як правило, їх носійство пов'язане з клінічними відхиленнями від норми.

Внутрішньохромосомні аберації- аберації в межах однієї хромосоми. До них відносяться делеції, інверсії та дуплікації.

*Делеція - Втрата однієї з ділянок хромосоми (внутрішньої або термінальної), що може стати причиною порушення ембріогенезу та формування множинних аномалій розвитку (наприклад, делеція в регіоні короткого плеча хромосоми 5, що позначається як 5р-, призводить до недорозвинення гортані, ВПР серця, відставання розумового розвитку ). Цей симптомокомплекс позначений як синдром котячого крику, оскільки у хворих дітей через аномалію гортані плач нагадує котяче нявкання.

*Інверсія - Вбудовування фрагмента хромосоми на колишнє місце після повороту на 180 °. В результаті порушується порядок розташування генів.

*Дуплікація- подвоєння (або множення) будь-якої ділянки хромосоми (наприклад, трисомія по короткому плечу хромосоми 9 призводить до появи множинних ВПР, включаючи мікроцефалію, затримку фізичного, психічного та інтелектуального розвитку).

Міжхромосомні аберації- Обмін фрагментами між негомологічними хромосомами. Вони отримали назву транслокацій. Розрізняють три варіанти транслокацій: реципрокні (обмін фрагментами двох хромосом), нереципрокні (перенесення фрагмента однієї хромосоми на іншу), робертсонівські (з'єднання двох акроцентричних хромосом в районі їх центромір із втратою коротких плечей, в результаті утворюється одна метацентрична хром) .

* Реципрокні схрещування - два експерименти з схрещування, що характеризуються прямо протилежним поєднаннямстаті та досліджуваного ознаки. В одному експерименті самця, який має певнийдомінантна ознака , схрещують із самкою, що маєрецесивна ознака . У другому, відповідно, схрещують самку з домінантною ознакою та самця з рецесивною ознакою.
Реципрокниє транслокації є збалансованою хромосомною перебудовою, при їх формуванні не відбувається втрати генетичного матеріалу. Вони є однією з найпоширеніших хромосомних аномалій у людській популяції, частота носія варіює від 1/1300 до 1/700 . Носії реципрокних транслокацій, як правило, фенотипно нормальні, при цьому мають підвищену ймовірність безпліддя, знижену фертильність, спонтанні викидні і народження дітей з вродженими спадковими захворюваннями, так як половина гамет у них генетично незбалансована через нерівноважного розходження перебудований.

Ізохромосомні аберації- утворення однакових, але дзеркальних фрагментів двох різниххромосом , що містять одні й самі набори генів. Це відбувається в результаті поперечного розриву хроматиду через центроміри (звідси інша назва - центричне з'єднання).

(аберації, перебудови) – зміни положення ділянок хромосом; призводять до зміни розмірів та форми хромосом. Ці зміни можуть бути залучені як ділянки однієї хромосоми, і ділянки різних, негомологічних хромосом, тому хромосомні мутації (перебудови) поділяються на внутри- і межхромосомные.

А. Внутрішньохромосомні мутації

1. Хромосомні дуплікації – подвоєння ділянки хромосоми.

2. Хромосомні делеції - втрата хромосомою будь-якої ділянки.

Хромосомні інверсії - розрив хромосоми, перевертання ділянки, що відірвалася, на 180° і вбудовування його на колишнє місце. Б. Міжхромосомні мутації

1.Транслокація – обмін ділянками між негомологічними хромосомами (у мейозі). хромосомних мутацій , при яких відбувається перенесення ділянки хромосоми на негомологічнухромосому . Окремо виділяютьреципрокні транслокації, при яких відбувається взаємний обмін ділянками між негомологічними хромосомами, таРобертсонівськітранслокації, або центричні злиття, при яких відбувається злиття акроцентричних хромосом з повною або частковою втратою матеріалу коротких плечей.Транслокації, як і інші, лейкозів.

2.Транспозиція - включення ділянки хромосоми до іншої, негомологічної хромосоми без взаємного обміну.

Оцінка за роботу: 5

Амеліна Світлана Сергіївна – професор кафедри з курсу генетики та лабораторної генетики, доктор медичних наук. Лікар генетик вищої кваліфікаційної категорії

Дегтерєва Олена Валентинівна – асистент кафедри з курсу генетики та лабораторної генетики, лікар-генетик першої категорії

Редактор сторінки: Кутенко Володимир Сергійович

ГЕННІ МУТАЦІЇ І СПАДЧИНІ ХВОРОБИ

Нещодавно опублікований каталог спадкових аномалій включає понад тисячу різних клінічних синдромів, кожен з яких може бути пояснений дією одного зміненого гена. Ці аномалії широко варіюють за своїми проявами та ступенем тяжкості. Деякі з них виявляються у новонароджених або у ранньому дитинстві; інші виявляються лише у дорослих - у середньому та літньому віці. Деякі неухильно прогресують і ведуть до смерті; за інших відзначаються лише незначні порушення. Фактично спадкові захворювання можуть вражати більшою чи меншою мірою будь-який орган чи тканину. Таким чином, все це безліч різноманітних розладів зачіпає сутнісно всі галузі медицини. Судячи з темпів, з якими поповнюється список спадкових аномалій у медичній літературі, ймовірно, нам незабаром доведеться познайомитися з багатьма новими захворюваннями цієї групи.

Зазвичай такі захворювання класифікують залежно від того, чи успадковуються вони за домінантним або рецесивним типом, а також залежно від локалізації даного аномального гена в тій чи іншій з 22 аутосом або в статевих хромосомах (X і Y); в останньому випадку говорять про зчеплені зі статтю аномалії. Серед спадкових захворювань, відомих нині, більше половини може бути віднесено до аутосомним домінантним і близько 40% - до аутосомним рецесивним. Інші (близько 8%) це головним чином рецесивні захворювання, зчеплені з Х-хромосомою. До цього часу не встановлено жодного випадку патологічного стану, який можна було б приписати аномальному гену, локалізованому в У-хромосомі.

Важлива особливість про аутосомних домінантних захворювань - те, що практично всі хворі з явними клінічними симптомами гетерозиготні. У геномі таких гетерозигот є одна доза аномального гена, який вони отримали від одного з батьків, і одна доза його нормального алелю, отриманого від іншого батька. Внаслідок того, що більшість аномальних генів, що викликають такі домінантні захворювання, трапляється рідко, гомозиготи, як правило, не виявляються. Слід, однак, очікувати, що в гомозиготному стані патологічні прояви повинні бути виражені значно різкіше, ніж у уражених гетерозигот, і можливий летальний кінець у ранньому дитинстві.

У випадках аутосомних рецесивних захворювань індивідууми з клінічними проявами часто гомозиготні і несуть дві дози зміненого гена, отримані за однією з батьків. Гетерозиготи, що несуть одну дозу аномального гена і одну - нормального алелю, звичайних умовах, мабуть, цілком здорові. Однак трапляються випадки, коли в певному генетичному локусі можливі два або більше різних аномальних гени, що дають неоднакові рецесивні порушення в гомозиготному стані. У гетерозигот по двох таких алелів зазвичай виникають порушення, подібні до тих, які характерні для. двох відповідних гомозиготних станів, і якщо останні відрізняються один від одного за симптоматикою або тяжкістю захворювання, то у такої подвійної гетерозиготи зазвичай відзначаються проміжні прояви. Добре відомий приклад такого роду - серповидноклітинність у поєднанні з гемоглобіном С.

При так званих Х-зчеплених рецесивних захворюваннях патологічний стан проявляється клінічно головним чином у чоловіків, хоча у них є тільки одна Х-хромосома. хромосоми. Якщо, як часто буває, змінений ген, що викликає таке захворювання, зустрічається рідко, то в жінок воно може взагалі ніколи не проявлятися.

1. МОЛЕКУЛЯРНА ПАТОЛОГІЯ СПАДЧИХ ХВОРОБ

Якщо загальна теорія, згідно з якою гени виявляють свою дію, спрямовуючи синтез білків, в основних своїх положеннях вірна, то для кожного з цих захворювань в принципі можливо простежити зв'язок характерного поєднання клінічних симптомів з певним дефектом ферменту або іншого білка, що викликається одиничною генною мутацією. Повний опис патогенезу хвороби мало б починатися зі зміни послідовності основ ДНК, спричиненої даною мутацією; далі, в ньому має бути відображено те, як ця зміна спотворила синтез певного білка, які вторинні біохімічні наслідки цього збочення і, нарешті, яким чином ці останні викликають патологічні симптоми, що спостерігаються.

Для переважної більшості спадкових хвороб таке повний описпоки що неможливе. Характерні прояви того чи іншого захворювання, які ми спостерігаємо, часто виникають як наслідок дуже складного ланцюга подій, що передбачають взаємодію біохімічної та фізіологічної організації на різних рівнях. В даний час лише відносно невелика кількість захворювань вивчена настільки, що вдається простежити деталі хоча б деяких етапів у цьому ряду причин і наслідків.

Поки для жодної хвороби не вдалося встановити первинні генетичні порушення, безпосередньо вивчаючи послідовність, підстав аномального гена. Однак оскільки цей ген визначає змінений білок, який можна виділити, причому вдається встановити, в чому полягає порушення в його структурі, нерідко можливим зробити висновок про природу змін ДНК, що лежать в його основі. Приклади такого роду розглянуті в описах різних гемоглобінопатій. Так, наприклад, при серповидноклітинній хворобі всі патологічні зрушення та клінічні прояви можна пояснити синтезом аномального гемоглобіну, в молекулі якого в β-ланцюзі замість глутамінової кислоти в шостому положенні знаходиться валін. Оскільки нормальна β-ланцюг складається з 146 амінокислот, а кожна амінокислота кодується послідовністю з трьох підстав в ДНК, ми можемо укласти, що ген, що визначає цей поліпептидний ланцюг, являє собою ділянку ДНК довжиною 438 нуклеотидів і що мутація, що викликала появу алелі сер відбулася у шостому триплеті цієї послідовності (підстави № 16, 17, 18). Далі, враховуючи те, що відомо про генетичний код і про загальну природу мутацій, що викликають поодинокі заміни амінокислот, ми можемо дійти цілком логічного висновку, що в цьому триплеті змінено підставу № 17 (аденін замість тиміну в одному з двох комплементарних ланцюгів ДНК).

Аналогічно вдалося зробити висновки щодо локалізації первинної зміни в гені при інших гемоглобінопатіях. У більшості таких випадків має місце одиничне амінокислотне заміщення в білку, так само, як і при серповидноклітинності, мутацію зазвичай можна приписати зміні певної основи. Однак у деяких випадках були виявлені інші дефекти білків, за характером яких можна було зробити висновок, що мутаційна зміна в структурі гена має бути зовсім іншою. Так, наприклад, в гемоглобінах Лепорі аномальна поліпептидна ланцюг у першій своїй частині ідентична амінокислотної послідовності першої половини δ-ланцюга нормального гемоглобіну А 2 , а далі має послідовність, характерну для кінцевої частини нормальної β-ланцюга гемоглобіну А. Найпростіше пояснити цю аномалію що послідовність нуклеотидів, що становить кінцеву частину гена 6-ланцюга і початкову частину прилеглого локусу β-ланцюга, виявилася втраченою. Оскільки змінений поліпептидний ланцюг, що визначається новим геном, містить 146 амінокислот, так само, як нормальний β- або δ-ланцюг, ми можемо зробити висновок, що первинне генетичне порушення полягало у випаданні (розподілі) ділянки ДНК довжиною принаймні 438 нуклеотидів. Інші аномальні гемоглобіни, що характеризуються випаданням частини поліпептидної послідовності, - Hb-Фрейбург і Hb-Ган-Хілл. У першому з них відсутня 1 амінокислота в β-ланцюзі, а в останньому випала послідовність з 5 амінокислот, що вказує на поділ 15 основ.

Таким чином, аномальні гени, що викликають захворювання, можуть бути результатом різних мутацій. Про природу події (або подій), яка може викликати заміну однієї підстави; відомо дуже мало. Щодо делецій, то вони можуть, ймовірно, виникати принаймні двома шляхами. Один з них - нерівний кросинговер між гомологічними хромосомами внаслідок неправильної їхньої кон'югації під час мейозу. Швидше за все, саме такий механізм делецій, що зумовили появу гемоглобінів Лепоре, а можливо й деяких інших відомих гемоглобінів з випаданням ділянки молекули. Імовірність нерівного кросинговеру особливо велика, якщо в результаті попередньої дуплікації генетичного матеріалу дві подібні ділянки послідовності ДНК прилягають одна до одної в одній і тій же хромосомі. Чим протяжніше гомологічні ділянки, тим ймовірніша аберантна кон'югація. Отже, можна вважати, що з деяких генів ймовірність мутацій такого типу більше, ніж інших. Ще один шлях виникнення делецій полягає у випадковому розриві двох хромосом (або хроматид), що відбувається більш менш одночасно і супроводжується неправильним возз'єднанням, внаслідок чого проміжний сегмент випадає, якщо розрив стався в одній і тій же хромосомі; якщо розриви відбуваються у різних хромосомах, то відбудеться транслокація генетичного матеріалу з однієї хромосоми в іншу, що супроводжується випаданням деякої його частини.

Дані, отримані при дослідженнях структури аномальних гемоглобінів, показують, що до патології можуть призводити як мутації, пов'язані із заміною однієї основи, так і мутації, зумовлені делецією; ймовірно, так само справа з іншими білками, зокрема з ферментами. Проте оцінити відносну роль різних типівмутацій як причини численних спадкових захворювань, відомих в даний час, неможливо. Всі наявні дані отримані щодо таких випадків, коли аномальний білок вдається ізолювати і охарактеризувати в структурному відношенні. Однак можливо, що такі випадки становлять лише дуже незначну і до того ж нетипову частину спадкових (захворювань загалом. Навіть для деяких гемоглобінопатій (наприклад, таласемії) дослідження структури білка саме по собі не дозволяє зробити певних висновків щодо природи мутаційної зміни в ДНК. Мабуть, у цих випадках для того, щоб краще зрозуміти характер мутацій, необхідно більш глибоке вивчення порушень у механізмах синтезу білків, а також структурні дослідження на рівні РНК.

У тих випадках, коли вдається ідентифікувати специфічний аномальний білок, аналіз його фізико-хімічних властивостей є важливим етапом з'ясування патогенезу даного захворювання. Так, наприклад, при серповидноклітинності вкрай важливим виявляється різке зниження розчинності гемоглобіну у відновленому стані. Як вважають, воно обумовлено зміною дуже невеликої частини поверхні білкової молекули внаслідок заміни гідрофільного залишку глутамінової кислоти гідрофобний залишок валіну. Вражаюче наступне. Відомо багато інших амінокислотних заміщень у різних частинах молекули гемоглобіну, проте різка зміна його розчинності при серповидноклітинності унікальна саме для цього заміщення. Ця зміна розчинності спричиняє морфологічні зміни еритроцитів, поміщених в умови низького парціального тиску кисню, - так званий феномен серповидноклітинності. In vivo така ж деформація еритроцитів відбувається у венозній частині кровоносної системи, зокрема у дрібних венах та венозних капілярах, що призводить до підвищення в'язкості крові. Це в свою чергу може спричинити локалізований тромбоз та пошкодження тканини. Крім того, деформовані еритроцити значно легше руйнуються, що призводить до хронічної анемії та викликає інші патологічні зміни. Таким чином, хоча багато зокрема все ще залишаються неясними, можна уявити собі головну послідовність подій, що викликають клінічний синдром серповидноклітинної анемії. Початкова мутаційна зміна зачіпає лише дуже невелику ділянку ДНК даного гена, проте наслідки його далі посилюються спочатку невеликою зміною тонкої структури гемоглобіну, в результаті якого знижується його розчинність, а потім впливом цього факту на циркулюючі еритроцити, внаслідок чого виникає складний комплекс патологічних змін.

Одне з фізичних властивостейбілка, на яке може суттєво вплинути незначна модифікація структури, - стабільність. Якщо стабільність аномального білка значно нижча порівняно з нормальним білком, то швидкість його денатурації in vivo має різко зрости, а втрата функціональної активності, що викликається цим, може мати серйозні наслідки. Так, наприклад, було показано, що деякі спадкові форми тяжкої хронічної анемії пов'язані з присутністю змінених варіантів гемоглобіну, що відрізняються переважно нестабільністю. Такі нестабільні гемоглобіни набагато швидше денатурують в еритроцитах, ніж нормальний гемоглобін, і саме це, очевидно, є головною причиною різних патологічних явищ, що спостерігаються в таких випадках. Деякі аномальні ферменти, наприклад варіант глюкозо-6-фосфат - дегідрогенази Gd-Середземноморський, також відрізняються зниженою стійкістю, і вторинні біохімічні та клінічні порушення, що спостерігаються у його носіїв, знову-таки можуть значною мірою залежати від цієї обставини. Ймовірно, багато інших спадкових порушень мають у своїй основі аналогічні причини.

Очевидно, будь-яка зміна первинної структури білка, що призводить до суттєвого порушення нормальної тривимірної конформації, може призвести до зниження стабільності. У тих випадках, коли відбувається одиничне амінокислотне заміщення, ступінь такого ефекту залежатиме від хімічних властивостей і розмірів амінокислотного залишку, що заміщується, а також від місця заміщення. При цьому різні заміщення, що відбуваються в різних ділянках білкової молекули, можуть, як з'ясувалося, призвести в основному до тих самих наслідків щодо стабільності даного білка і таким чином викликати однакові патологічні процеси. Отже, різні мутації можуть викликати групу певних розладів, які, проте, в усіх відношеннях, крім первинної структури аномального білка, будуть не відрізняються одна від одної. Можна також відзначити, що різні невеликі делеції в гені, що викликають випадання однієї або декількох амінокислот і, отже, скорочення поліпептидного ланцюга, можуть зумовити в кожному випадку значне порушення тривимірної структури, що виражається в різкому зниженні стабільності білка. Делеції більшого розміру, викликаючи ще більше скорочення поліпептиду, часто можуть призвести до того, що даний білок взагалі буде відсутній. Аналогічні ефекти можливі і в результаті мутацій, що полягають у заміні однієї основи, що призводить до перетворення триплета, що кодує ту чи іншу амінокислоту, триплет, що кодує термінацію ланцюга.

При вивченні властивостей аномального ферментного білка безперечний інтерес представляє дослідження кінетики відповідної ферментативної реакції. Так, наприклад, важливим фактором у розвитку захворювання може бути зміна в спорідненості ферментного білка до субстрату або коферменту, що позначиться на кінетиці. Прикладом такого роду є зміна кінетики аргініносукцинатсинтетази при цитрулінемії, «атипової» форми сироваткової холінестерази при чутливості до суксаметонії та варіанта Gd-Оклахома глюкозо-6-фосфат - дегідрогенази, що викликає особливу форму хронічної. У всіх цих випадках виявилося, що константи Міхаеліса (К т) із субстратом значно перевищують нормальні значення, і цього, мабуть, достатньо для того, щоб пояснити патологічні явища, характерні для цих захворювань.

Можна очікувати, що багато одиничних амінокислотних заміщень у ферментному білку так чи інакше відіб'ються на його кінетичних параметрах, викликаючи зміни або в конформації, або в хімічній структурі активного центру. Такі самі заміщення можуть призвести також до зміни інших хімічних властивостей ферментного білка, наприклад, його стабільності. Цілком очевидно, що оцінка відносної ролі цих змін може виявитися важливою для з'ясування патології того чи іншого захворювання. Цікаво у зв'язку з цим розглянути варіант Gd-середземноморський глюкозо-6-фосфат - дегідрогенази. Хоча структурні зміни в цьому аномальному ферментному білку в деталях ще не відомі, з'ясовано, однак, деякі суттєві відмінності у властивостях від нормального ферменту. Він значно менш стабільний, константи Міхаеліса як для субстрату (глюкозо-6-фосфату), так і для коферменту (НАДФ) у нього нижче і, крім того, він ефективніше використовує аналог субстрату 2-дезоксиглюкозо-6-фосфат. Клінічне порушення, пов'язане з цим аномальним ферментом, - фавізм - майже напевно обумовлено дуже низьким рівнем активності ферменту в змінених еритроцитах, а ця остання обставина залежить головним чином від вираженої нестійкості ферментного білка. Змінена ж кінетика відіграє, ймовірно, лише другорядну роль або не має жодного значення у розвитку даної патології, тим більше, що знижені константи Міхаеліса для субстрату та коферменту мають бути пов'язані з підвищеною активністю.

Різні мутації можуть призвести до недостатності певного ферменту, викликаючи або синтез аномального ферментного білка зі зміненою кінетикою або стабільністю, або зниження швидкості синтезу ферментного білка, або припинення синтезу взагалі. Для багатьох спадкових захворювань вдалося навіть точно встановити фермент, недостатність якого відіграє центральну роль розвитку патологій, хоча в більшості випадків справжня молекулярна основа ферментної аномалії залишається неясною. Ці захворювання зазвичай відносять до категорії «вроджених порушень обміну», проте в принципі до них слід відносити будь-яку спадкову хворобу. Проте з причин історичного порядку такий поділ зберігся. Різні приклади таких захворювань розглядалися вище.

Відомий ще один, незвичайний вид біохімічних порушень, для яких характерний аномально високий вміст деяких речовин в рідинах організму або клітинах при відносній недостатності інших речовин. Те, якими є ці зміни, залежить від функції даного ферменту в нормальному обміні речовин і від його локалізації в тканинах. Ступінь їх, а певною мірою і їх розподіл залежать від того, наскільки знижена ферментативна активність. При деяких захворюваннях активність може зовсім відсутня, тоді як при інших вона тільки більшою чи меншою мірою знижена.

Клінічна картина, що спостерігається при цих метаболічних аномаліях, ймовірно, є вторинним результатом порушення біохімічних процесів, обумовленого недостатністю певного ферменту. Проте істота причинних взаємин у разі часто буває важко з'ясувати. Наведемо як приклад фенілкетонурію. Це захворювання добре вивчене, і в даний час вдалося багато з'ясувати щодо характеру метаболічних порушень та зміни концентрацій ряду метаболітів при фенілкетонурії, проте досі неможливо задовільно пояснити, чому найбільш характерним симптомом цього захворювання є різко виражена розумова відсталість. Очевидно, при даному біохімічному порушенні якимось чином ушкоджуються нейрони мозку, що розвивається. Однак суть цього процесу все ще не зрозуміла.

Мабуть, слід ще раз порушити питання про те, наскільки несподіваним часто буває зв'язок між клінічними синдромами та біохімічними порушеннями; які лежать у їх основі. Хорошим прикладом подібної ситуації є захворювання, відоме під назвою гомоцистінурії. Клінічний синдром при цьому порушенні обміну дуже складний, і серед них характерних симптоміввідзначаються такі дуже різні прояви, як розумова відсталість, ектопія кришталика, схильність до артеріальних та венозних тромбозів та аномалії розвитку кісток. При систематичному обстеженні великої групи хворих з розумовою відсталістю (визначався вміст сечі амінокислот) було виявлено характерне підвищення рівня гомоцистину в сечі. Це відкриття призвело до виявлення вираженого порушення обміну метіоніну, обумовленого недостатністю ферменту цистатіонінсинтетази (L-серіїдегідрогенази). Незважаючи на те, що метаболічний шлях перетворення метіоніну на цистин був докладно вивчений ще до відкриття гомоцистинурії, біохіміки навряд чи змогли б передбачити, що порушення цього метаболічного шляху може викликати той комплекс патологічних проявів, який спостерігається при цьому захворюванні. Хоча майже не викликає сумнівів, що виникнення цих клінічних симптомів якимось чином пов'язане з первинною недостатністю цистатіонінсинтетази, ми все ж таки не знаємо, яка в даному випадкуконкретний причинний зв'язок.

Інший приклад – хвороба Помпе. Вже давно було з'ясовано, що при цьому захворюванні відбувається прогресуюче накопичення глікогену у різних тканинах, особливо у міокарді. Однак, незважаючи на те, що основні шляхи синтезу та розпаду Глікогену були, мабуть, встановлені та були вивчені пов'язані з ними ферменти, істота хімічних процесів, що лежать в основі хвороби Помпе, залишалася неясною. Відкриття того, що це захворювання обумовлено специфічною недостатністю α-(1,4)-глюкозидази, присутньою в нормі разом з іншими гідролазами у внутрішньоклітинних органелах, званих лізосомами, виявилося досконалою несподіванкою, оскільки раніше ніхто не думав, що цей фермент грає скільки- небудь істотну роль розпаді глікогену.

На цих прикладах ми переконуємося в тому, що є ще дуже багато таких спадкових порушень, для яких абсолютно невідомі ферменти (або інші білки), недостатністю яких вони викликані, або навіть ділянка обміну, з якою пов'язані ці ферменти. Ключ до всіх цих проблем, ймовірно, міститься у всій симптоматиці захворювання, проте в більшості випадків ми не вміємо його знаходити, і досі ще нікому не вдавалося зрозуміти, які саме біохімічні системи слід вивчати в кожному конкретному випадку.

1. ІІ. ДОМІНАНТНІСТЬ І РЕЦЕСИВНІСТЬ

У міру дедалі більше глибокого проникненняв молекулярну патологію того чи іншого захворювання ми все більше дізнаємося і про характер його успадкування і, отже, про те, чому воно має зустрічатися переважно в гетерозиготному стані, тобто успадковуватися за домінантним типом, або виявлятися тільки в гомозиготному стані і таким чином ставитись до рецесивних хвороб.

Ілюструємо сказане з прикладу серповидноклеточной хвороби, успадкованої по рецесивному типу. Клінічні порушення, характерні для цього захворювання, обумовлені тим, що гемоглобін, що знаходиться в еритроцитах, надзвичайно погано розчинний, коли він втрачає кисень; в результаті відбувається характерна деформація еритроцитів (серповидність) in vivo у тих частинах кров'яного русла, де тиск кисню знижений. У гетерозигот за геном серповидноклітинності близько 65% гемоглобіну, що знаходиться в еритроцитах, зазвичай припадає на нормальну його форму, і всього близько 35% - на змінену. При цьому загальна кількість гемоглобіну на клітину залишається майже нормальною. Суміш обох форм гемоглобіну в цілому має знижену розчинність у порівнянні з нормальним гемоглобіном, і серповидноклітинність еритроцитів можна легко продемонструвати in vitro, знизивши достатньою мірою напругу кисню. Однак необхідний ступінь зниження напруги кисню в цих умовах перевищує ту, яка в нормі має місце in vivo, і тому несприятливі наслідки у гетерозиготів зазвичай не зустрічаються, так що вони загалом цілком здорові.

Звідси випливає одна важлива обставина, а саме, терміни «домінантний» і «рецесивний», взагалі кажучи, мають сенс лише щодо певної ознаки чи фенотипу. Серповидноклітинна хвороба успадковується як рецесивна ознака; однак сам феномен серповидноклітинності, тобто характерна деформація еритроцитів при відповідній обробці in vitro, успадковується як домінантна ознака, оскільки він зустрічається як у гетерозигот, так і у гомозигот за аномальним геном.

Тепер порівняємо «рецесивну» серповидноклітинну хворобу з наслідуваними за домінантним типом формами хронічної анемії, зумовленими так званими нестабільними гемоглобінами. При цих анеміях в еритроцитах гетерозигот синтезується як нестабільний, і нормальний гемоглобін. Однак через швидку денатурацію нестабільної форми кількість її, а отже, і загальна кількість гемоглобіну, що перебуває у функціонально активному стані, у процесі дозрівання еритроцитів знижується. В результаті виникає хронічна анемія, яка далі ускладнюється у зв'язку з осадженням аномального денатурованого гемоглобіну, що сприяє прискореному руйнуванню еритроцитів і видаленню їх з кровотоку. Таким чином, на противагу тому, що спостерігається у гетерозигот за геном серповидноклітинності, нормальний гемоглобін, синтезований такими гетерозиготами, не здатний компенсувати несприятливий вплив аномальної форми гемоглобіну на еритроцити. Гени, що визначають різні варіанти нестабільного гемоглобіну, трапляються надзвичайно рідко, тому відповідні гомозиготи не спостерігалися. Можна, можливо; однак, передбачати, що в гомозиготному стані ці гени повинні викликати вкрай важкі форми анемії, які часто супроводжуються смертельними наслідками в ранньому дитинстві.

Питання про те, чи успадковується дане захворювання, що викликається недостатністю якогось певного ферменту, за рецесивним або домінантним типом, може значною мірою залежати від середнього рівня активності даного ферменту у гомозигот за нормальним алелем і особливо від того, який в нормі його надлишок порівняно з мінімальним рівнем, необхідним підтримки функції. У гетерозиготному стані рівень певного ферменту зазвичай є проміжним між нормальним та тим, що відзначається у гомозигот за аналогічним геном. У крайніх випадках, коли аномальний ген викликає повне зникнення ферментативної активності, у гетерозиготів зазвичай виявляється приблизно половина середньої активності, характерної для гомозигот за нормальним геном. Якщо, як це, мабуть, зазвичай буває, рівень активності у гомозигот по нормальному алелю в середньому у багато разів перевищує мінімум, необхідний для нормальної метаболічної функції, то знижена активність, що відзначається у гетерозигот, також виявляється до певної міри надмірною і не викликає несприятливих наслідків. Клінічні порушення виявляться тому тільки у гомозигот за аномальним геном, у яких активність, ймовірно, знижена настільки, що виявляється недостатньою для підтримки нормальної функції. Насправді більшість так званих вроджених порушень обміну, виявлених до теперішнього часу, успадковується за репресивним типом, і можна зробити висновок, що в нормі рівень відповідних ферментів значно перевищує критичний (тобто мінімальний рівень, необхідний для підтримки нормальної функції). Таким чином, є хіба що значний «запас міцності».

Домінантний тип успадкування захворювань, зумовлених ферментною недостатністю, найбільш вірогідний у тих випадках, коли цей фермент лімітує швидкість метаболічного шляху, в якому він бере участь: рівень активності таких ферментів у нормі взагалі близький до мінімуму, необхідного для підтримки нормальної функції.

ІІІ. ГЕТЕРОГЕННІСТЬ СПАДЩИХ ХВОРОБ

Дуже часто виявлялося, що синдром, який спочатку вважали самостійною нозологічною одиницею, обумовленою одним аномальним геном, насправді є не що інше, як ціла група різних захворювань, що виникають як наслідок різних мутацій і мають кожне особливий патогенез. Ступінь генетичної гетерогенності, яка може виявитися для захворювань, що на перший погляд здаються моноетіологічними, може бути дуже значною, і, мабуть, не залишається сумнівів, що така гетерогенність є широко поширеним явищем.

Та обставина, що кілька абсолютно різних аномальних генів часто мають дуже подібний і навіть ідентичний клінічний прояв, не дивно. Втрата функції того чи іншого з ферментів, що беруть участь в одному і тому ж метаболічному шляху, або таких ферментів, які пов'язані один з одним у складних фізіологічних взаєминах, природно, може дати однакові або подібні кінцеві результати на клінічному рівні. Таким чином, різні аномальні гени, впливаючи на різні ферменти, можуть призвести до дуже подібних клінічних наслідків. Далі, зменшення активності даного ферментного або іншого білка може бути викликано зміною структури різних поліпептидних ланцюгів, що кодуються різними генними локусами, або може бути наслідком мутації в якому-небудь локусі, специфічно пов'язаному з регулюванням швидкості синтезу даного білка. Нарешті, різні мутації можуть відбуватися в тому самому локусі, і хоча вони по-різному змінюють структуру відповідного поліпептидного ланцюга, у кожному випадку ці зміни можуть призвести до втрати певної функції і, отже, до подібних клінічних проявів. Таким чином, одна і та ж клінічна картина насправді може бути обумовлена ​​мутаціями в декількох різних локусах або в одному локусі.

Вроджена метгемоглобінемія є добре вивченим випадком, що ілюструє подібну ситуацію. Характерний клінічний прояв цього рідкісного синдрому - різкий ціаноз, зумовлений тим, що значна частина заліза гемоглобіну в еритроцитах та циркулюючій крові знаходиться у тривалентному стані та нездатна переносити кисень. Метгемоглобінемія проявляється при народженні або в ранньому дитинстві і залишається протягом усього життя без істотних коливань. У більшості уражених не відзначається жодних тяжких клінічних проявів, хоча іноді ця аномалія буває пов'язана з деяким ступенем розумової відсталості. Вроджену метгемоглобінемію слід відрізняти від інших причин хронічного ціанозу, таких, наприклад, як вроджені вади серця, що, однак, легко вдається при клінічному обстеженні.

Вже перші дослідження цього захворювання показали, що генетичному рівні аномалія зустрічається у двох формах. У деяких випадках це порушення успадковується, мабуть, за аутосомно-рецесивним, а в інших - за аутосомно-домінантним типом. При рецесивній формі було виявлено специфічну сильно виражену недостатність метгемоглобінредуктази еритроцитів. У уражених індивідів активність цього ферменту була дуже низькою, а часто її ледве вдавалося визначити. У їхніх батьків, дітей та інших родичів, яких можна вважати гетерозиготними за відповідним геном, рівень активності цього ферменту був частково знижений, проте ступінь пригнічення активності, очевидно, був недостатнім для того, щоб призвести до вираженої метгемоглобінемії або ціанозу. Дані електрофоретичного дослідження залишкової ферментативної активності у деяких хворих вказують на те, що принаймні в деяких випадках причиною ферментної недостатності може бути зміна структури ферментного білка, причому ця зміна неоднакова у хворих із різних сімей. Таким чином, у генному локусі (або локусах), що кодує метгемоглобінредуктазу, ймовірно, може зустрічатися кілька різних аномальних алелів, здатних викликати це захворювання.

При домінантній формі активність метгемоглобінредуктази не відрізняється від норми. У більшості таких випадків виявляється зміненою структура самого гемоглобіну, причому виявлено цілу низку різних відхилень від норми. Кожна з них пов'язана із заміною однієї певної амінокислоти, що відбувається в тій галузі молекули, де до поліпептидного ланцюга приєднана група гема. При цьому можуть бути порушені як -, так і -ланцюги, які, звичайно, кодуються різними генними локусами. Встановлено, що у випадках мутацій по a-ланцюзі ціаноз відзначається з моменту народження, оскільки a-ланцюг міститься як в ембріональному (α 2 γ 2), так і у дорослому (α 2 β 2) гемоглобінах, тоді як у мутантів по β- ланцюга ціаноз з'являється через кілька тижнів після народження, коли дорослий гемоглобін стає переважним.

Таким чином, синдром уродженої метгемоглобінемії може бути обумовлений мутаціями принаймні у трьох різних генних локусах. Один з них визначає структуру метгемоглобінредуктази, тоді як інші кодують α- і β-ланцюги гемоглобіну, причому в кожному з цих локусів, очевидно, може бути кілька різних аномальних алелів, що викликають цей синдром. Є повідомлення ще про одну форму вродженої метгемоглобінемії, яка успадковується, мабуть, як аутосомно-домінантне захворювання, але не пов'язана з будь-якими змінами ні в гемоглобіні, ні в метгемоглобінредуктазі, отже, таке ж клінічне порушення може бути викликане також мутація інших генних локусах, крім трьох названих.

Вроджена метгемоглобінемія – надзвичайно рідкісне захворювання; в більшості популяцій вона зустрічається не частіше, ніж у одного з кількох сотень тисяч новонароджених. Однак вже виявлено не менше 8 різних аномальних генів, що викликають це захворювання, причому синдроми, які кожен з них викликає, важко, а то й неможливо розрізнити лише за клінічними проявами. Можна вважати, що такий самий ступінь генетичної гетерогенності буде виявлений для багатьох інших спадкових захворювань, які в даний час описані лише клінічно або, найбільше, на рівні вторинних біохімічних або фізіологічних порушень, зумовлених аномалією відповідного ферментного або іншого білка.

Розглянемо, наприклад, фенілкетонурію. Характерні біохімічні зміни, що спостерігаються в крові, спинномозковій рідині та сечі при цьому захворюванні, можна пояснити тим, що через недостатність ферменту фенілаланін - 4-гідроксилази нормальне метаболічне перетворення фенілаланіну на тирозин не відбувається. Це захворювання успадковується як аутосомно-рецесивне, і зазвичай вважали, що всі хворі є гомозиготами по тому самому аномальному гену. Однак насправді можливий цілий ряд різних аномальних генів, які можуть неоднаковими шляхами призвести до ранку активності даного ферменту. Якщо це так, то серед хворих можуть зустрічатися гомозиготи з того чи іншого з цих генів, а також гетерозиготи з двох з них. Крім того, причиною цього захворювання можуть бути мутації у двох або більше різних генних локусах. В даний час про структуру цього ферментного білка і про регуляцію швидкості його синтезу відомо ще замало, щоб спробувати оцінити, наскільки правдоподібним є таке припущення. Невідомі також якісь маркери зчеплення, які могли б допомогти з'ясувати, чи справді це захворювання можуть викликати гени, що знаходяться в різних локусах.

Різні мутації, що зумовлюють недостатність даного ферменту, безумовно, можуть відрізнятися за ступенем порушення, яке вони викликають, і, отже, через його клінічні прояви. Деякі мутації можуть призводити до повної втрати функціонально активного ферменту, і мутанти, у яких це з різних причин сталося, часто можуть виявитися ураженими «однаковою» хворобою. Однак у випадках, коли ферментативна активність зникає неповністю, ступінь недостатності в різних мутантів може коливатися у межах. І до тих пір, поки не будуть виявлені молекулярні та генетичні відмінності, що лежать в основі різних випадків захворювання, може здаватися, що ми маємо справу з однією спадковою хворобою, що викликається, мабуть, певним аномальним геном, клінічні прояви і тяжкість якої відрізняються високою ступенем варіабельності. Майже напевно багато традиційно спостерігаються клінічні варіанти хвороби, що розглядається як нозологічна одиниця, обумовлені цією загальною причиною.

Прикладом такої ситуації, коли коливання функціональної активності того чи іншого ферменту та клінічних проявів обумовлені різними мутаціями, що ушкоджують даний ферментний білок, може бути випадок глюкозо-6-фосфату - дегідрогенази, для якої відомо безліч варіантів. Виявлено майже 30 варіантних форм цього білка ферментного. Вони різняться між собою по електрофоретичній рухливості, константам Міхаеліса, термостабільності та оптимум pH. Очевидно, всі вони визначаються серією алелів, кожен із яких викликає певне структурне зміна. Оскільки ці алелі знаходяться в локусі, розташованому в Х-хромосомі, у чоловіків вдається вивчати вплив кожного з цих алелів окремо на рівень ферментативної активності. Більшість таких досліджень провели на еритроцитах; виявлено, що клітини, що містять різні варіанти ферменту, істотно різняться за середньою активністю Г-6-ФД. У деяких випадках виявляються лише сліди активності, в інших відзначається не настільки різке, проте чітко виражене зниження ферментативної активності. Зустрічаються також варіанти ферменту, які лише незначно відрізняються за середньою активністю від нормального ферменту. Ці відмінності в рівні активності часто можуть бути зумовлені різною стабільністю ферментних білків. Однак у деяких випадках важливу роль може відігравати зміна в кінетичних або інших властивостях ферменту.

У деяких випадках ступінь недостатності ферменту та порушення обміну еритроцитів виражені досить сильно для того, щоб спричинити стан хронічної гемолітичної анемії (через передчасне руйнування еритроцитів). В інших випадках уражені індивідууми у звичайних умовах здорові, однак у них спостерігається схильність до розвитку симптомів гемолізу під впливом агентів, нешкідливих для інших індивідуумів. Так, наприклад, носії варіантного алелю Gd Mediterranean чутливі до деяких речовин, що містяться в кінських бобах, а носії алелю Gd A- широко поширеного серед негрів, чутливі до примахіна та деяких сульфамідних препаратів. Є також інші варіанти Г-6-ФД, які, мабуть, не пов'язані з розвитком будь-якої патології; взагалі ж ступінь ферментативної недостатності, яка варіює в широких межах, певною мірою корелює з тяжкістю клінічних наслідків.

Такі ж взаємини показані і щодо порушень інших ферментів. Особливо цікавий приклад гіпоксантин: гуанін – фосфорибозилтрансферази – ферменту, в нормі пов'язаного з утворенням сечової кислоти. Леш і Ніхан описали складний і дуже тяжкий неврологічний синдром у дітей, який характеризується розумовою відсталістю, спастичними паралічами центрального походження, хореоатетозом і своєрідним порушенням поведінки, що виявляється в самогубних укусах. Було виявлено, що цей стан пов'язаний з гіперурикемією внаслідок підвищеного утворення сечової кислоти, що в деяких випадках супроводжується появою уратного каміння у сечових шляхах та симптомами подагри. Виявилося, що це захворювання спричинене повною відсутністю активності гіпоксантин: гуанін – фосфорибозилтрансферази; недостатність обумовлена ​​нормальним геном, локалізованим в Х-хромосомі.

Оскільки цей фермент бере участь в утворенні сечової кислоти, він надалі був досліджений у дорослих хворих з типовою клінічною картиною гострого подагричного артриту або нирковокам'яної хвороби, а також у індивідуумів з гіперурикемією, що зумовлена ​​підвищеним утворенням сечової кислоти. У таких хворих у кількох випадках було виявлено недостатність цього ферменту, хоча й настільки різко виражена, як із синдромі Льоша - Ніхану. Ясно, що зустрічається кілька абсолютно різних типів аномалій, що ведуть до гіперурикемії, проте в одній і тій же сім'ї у всіх уражених виявляється та сама аномалія. Так, в одній сім'ї ферментативна активність у уражених індивідуумів, згідно з визначеннями (визначення проводилися на еритроцитах, як субстрат використовували гіпоксацтин та гуанін), становила всього близько 1% нормальної величини, а ферментний білок був значно термолабільнішим, ніж нормальний фермент. В іншій сім'ї у хворих також відзначалася значно знижена ферментативна активність, проте її зниження при використанні гуаніну як субстрату було значно сильніше виражене, ніж з гіпоксантином; це свідчить про змінений характер субстратної специфічності. Крім цього фермент у цьому випадку. виявився менш термолабільним, ніж у нормі.

Усе це свідчить про те, що у різних сім'ях зустрічаються різні аномальні гени, кожен із яких контролює утворення структурно відмінної форми, ферментного білка, що має аномальними властивостями. Кожна з них, очевидно, призводить до різко вираженої ферментної недостатності, що проявляється в підвищеному утворенні сечової кислоти, що супроводжується гіперурикемією, причому клінічні прояви (подагра та нирковокам'яна хвороба) різних випадкахдуже подібні між собою. Проте клінічна картина різко відрізняється від синдрому Льоша - Ніхану, який, мабуть, виникає як наслідок повної або майже повної відсутності ферменту і супроводжується важким неврологічним розладом, що проявляється у дитинстві.

На закінчення слід зазначити таке. Відмінності у прояві певних спадкових хвороб в окремих осіб можуть залежати не тільки від того, що вони спричинені різними мутантними генами, що визначають характерну зміну ферменту чи іншого білка, що є головною причиною захворювання; вони залежать від особливостей всієї генетичної конституції носія даного аномального гена. Оскільки в багатьох генних локусах можуть бути різні нормальні алелі, не можна, ймовірно, знайти двох індивідуумів, за винятком монозиготних близнюків, точно однакових за своїм «генетичним фоном». Ці відмінності «генетичного фону», безумовно, можуть впливати на прояви того чи іншого розладу, оскільки відних залежать багато умов біохімічної та фізіологічного середовища,в якій має реалізуватися активність даногоаномального гена Деякі комбінації генів у неураженихлокусах можуть послабити патологічні прояви,тоді як інші, навпаки, - посилити їх. Але оскільки ці різноманітнікомбінації генів часто практично не призводять довидимим відмінностям між індивідуумами, не мають даногоаномального гена, визначити механізм, за допомогою якоговони впливають на прояв аномального гена, справа вкрай важка.

Необхідно відрізняти мінливість, що залежить від інших локусів, крім того, в якому знаходиться даний аномальний ген, і мінливість, обумовлену присутністю різних «нормальних» алелів у тому самому локусі. Друге джерело мінливості, зрозуміло, можливе лише у тому випадку, якщо хворі є гетерозиготами (тобто при «домінантних» хворобах). Було встановлено, що в тому самому генному локусі можуть зустрічатися кілька різних алелів, що по-різному впливають на функцію і не обов'язково викликають явне захворювання. Іноді два або більше з цих алелів поширені відносно широко, так що аномальний ген, що розглядається, може перебувати в гетерозиготній комбінації з тим або іншим з цих різних «нормальних» алелів. Це може; вплинути прояв симптомів захворювання. Такий ефект нерідко називають алельною модифікацією. Він і визначає те, що між сибсами подібність у прояві певної форми захворювання буває більшим, ніж між батьками та дітьми.

1. IV. СПАДЧИНА І СЕРЕДОВИЩЕ

p align="justify"> Характерні риси індивідуума залежать не тільки від набору його генів, і, отже, від набору ферментів та інших білків, які утворюються в його організмі, але і від середовища, в якому він розвивається і живе. Взаємозв'язки між тим, що Френк Гальтон називає «природою» (nature) і «прокормом» (nurture), часто дуже складні і важко піддаються інтерпретації. Однак нам беззастережно зрозуміла важливість цих взаємозв'язків у визначенні критеріїв того, що саме слід вважати спадковими захворюваннями. Розглянемо це питання з прикладу кількох хвороб, котрим спадкова аномалія виявлено лише на рівні ферменту і більш-менш з'ясовані чинники середовища, які впливають її прояв.

Насамперед слід згадати про галактоземію. Це захворювання виявляється у нездатності засвоювати моносахарид галактозу через генетично обумовлену недостатність ферменту галактозо-1-фосфат уридилтрансферази. Галактоза у складі дисахарида лактози служить головним вуглеподібним компонентом молока, і тому зазвичай діти дістають її у великих кількостях. За відсутності названої трансферази обмін галактози порушується. Вміст галактози у крові підвищується, у клітинах накопичується галактозо-1-фосфат; все це викликає важкі клінічні симптоми. Розвиток дитини порушується, він повільно додає у вазі, нерідко Спостерігаються ураження печінки та мозку, розвиваються катаракти. Якщо, однак, дитині давати їжу, що не містить галактози, але повноцінну в інших відносинах, настає швидке поліпшення. Насправді, якщо діагноз поставлено досить рано, перш ніж настали незворотні зміни, то дитина може зростати нормальною і здоровою.

Тому галактоземію можна в певному сенсі розглядати як вроджену втрату здатності відповідним чином реагувати на один із нормальних факторів середовища, а саме на лактозу, що міститься в молоці. При відповідній зміні середовища порушення може бути запобігання. Хоча у даного індивідууму фермент, як і раніше, буде відсутній за нових умов середовища, це не матиме клінічних наслідків. Він залишиться схильним до цієї хвороби, але клінічно вона проявиться.

Спадкова нестерпність фруктози ще раз ілюструє це явище. В даному випадку мова йденедостатність альдолази печінки (альдолаза В), необхідної для нормального обміну фруктози. Прийом із їжею фруктози чи сахарози викликає тяжкі симптоми. Якщо ж фруктозу виключити з раціону, то дії, що пошкоджує, не буде. На відміну від галактози фруктоза не є обов'язковою складовою нормальної їжі грудних дітей. Внаслідок цього прояви та тяжкість цієї хвороби коливаються у ширших межах. Очевидно, важливий чинник при цьому – момент припинення годування груддю. Якщо дитину рано переводять на штучне вигодовування, у якому він отримує сахарозу, його стан швидко погіршується. Якщо природа порушення не розпізнана, справа може дійти до незворотних змін. Якщо, однак, дитину продовжують годувати грудьми протягом кількох місяців, то часто вона починає потім сама відкидати їжу, яка їй шкодить; в цей час вже набагато більша ймовірність того, що аномалія буде розпізнана. Крім цього, у таких дітей зазвичай розвивається огида до цукру, солодощів та фруктів, і таким чином вони самі оберігають себе. Отже, ясно, що тяжкість проявів спадкових захворювань може значною мірою залежати від випадкових і, мабуть, не пов'язаних між собою факторів середовища. В даному випадку таким фактором є час відібрання від грудей. До речі, цьому прикладі видно також, що перевага тій чи іншій їжі може бути прямим наслідком ферментної аномалії.

Особливо яскраво залежність спадковості від чинників середовища постає маємо з прикладу фавізму. Це. захворювання, що виражається у важкій інтермітуючої гемолітичної анемії, напади якої провокуються прийомом з їжею кінських бобів (Vicia faba), відоме вже давно. Фавізм особливо поширений Близькому Сході й у деяких районах південної Європи, т. е. у областях, де боби є звичайним харчовим продуктом. Однак, фавізм розвивається далеко не у всіх людей, які їдять боби. Він виникає лише у людей із генетично детермованою недостатністю Г-6-ФД, зазвичай обумовленої присутністю варіанта Gd-Середземноморський. Таким чином, для того, щоб хвороба проявилася, потрібно, щоб цей індивід був носієм відповідного гена і вживав боби. Отже, у розвиток захворювання істотні як генетичний чинник, і чинник середовища. У справжніх справа навіть ще складніше, оскільки не у всіх індивідуумів з цією специфічною ферментною недостатністю, які їдять кінські боби, розвивається хвороба крові, а у тих, у кого вона виникає, тяжкість хвороби може бути неоднаковою. Причини цього не цілком зрозумілі, але є деякі вказівки на те, що справа тут, можливо, у дії якихось додаткових генетичних факторів, а також у відмінностях у кількості бобів, що з'їдаються, і в тому, в якому вигляді вони приймаються в їжу.

Не викликає жодних сумнівів, що галактоземія є спадковим захворюванням, оскільки вона проявляється у всіх індивідуумів із відповідною генетичною конституцією. Чинник середовища, якого вони чутливі, присутній повсюдно. Те саме по суті справедливо і для спадкової непереносимості фруктози, але в цьому випадку фактор середовища дещо варіабельніший, і це тягне за собою відмінності в ступені тяжкості клінічних проявів хвороби. Однак фавізм не можна розглядати як хворобу, що викликається тільки спадковим фактором або тільки фактором середовища, і можливо, що це стосується також багатьох інших захворювань, що зустрічаються в клінічній практиці.

На практиці питання про те, чи відносити те чи інше захворювання до спадкових або до обумовлених факторами середовища, доводиться вирішувати залежно від відносної частоти спадкового схильності та провокуючих факторів середовища. Якщо спадкове, схильність зустрічається відносно рідко, а провокуючий фактор середовища поширений досить широко, або навіть повсюдно (як це має місце у разі галактоземії), то це захворювання слід відносити до спадкових. Якщо ж, навпаки, генетична схильність. щодо зазвичай, а несприятливі умови середовища трапляються нечасто, то чинники середовища, певне, доводиться вважати найважливішою причиною.

Розглянемо як приклад цингу. Наскільки нам відомо, люди та інші примати не здатні синтезувати L-аскорбінову кислоту(вітамін С). Отже, якщо з тих чи інших причин у їхній їжі міститься недостатньо цього вітаміну, то у них розвивається цинга. Більшість інших ссавців цього немає, оскільки вони, очевидно, можуть самі синтезувати L-аскорбінову кислоту з D-глюкози:

D-глюкоза → Лактон D-глюкуронової кислоти → Лактон L-гулонової кислоти →

L-аскорбінова кислота.

Очевидно, у людини та інших приматів необхідний ген був втрачений у ході еволюції, а з ним і фермент, здатний перетворювати лактон L-гулонової кислоти на L-аскорбінову кислоту. Таким чином, цинга з достатньою основою розглядається як захворювання, яке викликається несприятливим фактором середовища, а саме недоліком вітаміну С у їжі. Однак з рівною основою можна стверджувати, що вона обумовлена ​​вродженим порушенням обміну речовин, загальним для людства.

У деяких випадках, звичайно, і спадкове схильність до даного захворювання може бути відносно рідкісним і зустрічальність певних факторів середовища, які провокує це захворювання, може бути низькою. За таких обставин захворювання також має бути рідкісним і поширеним дуже нерівномірно, а результати сімейних обстежень можуть зовсім не обов'язково показувати, що у його виникненні якусь роль відіграють спадкові фактори. Простою моделлю ситуації такого роду є зустрічальність порушення, відомого як чутливість до суксаметонію. Приблизно в одному випадку з 2000 року відзначається висока чутливість до суксаметонію, що часто застосовується як м'язовий релаксант при хірургічних операціях. Така чутливість обумовлена ​​або синтезом атипової форми сироваткової холінестерази, що значно менш ефективно руйнує цей препарат, ніж звичайний фермент, або взагалі відсутністю синтезу даного ферменту. В обох випадках параліч м'язів, що викликається цим препаратом, і пов'язана з ним зупинка дихання виявляються занадто тривалими. Однак якщо уражені індивідууми не піддаються впливу такого незвичайного і взагалі штучного, фактора середовища, яким є суксаметоній, то вони, мабуть, цілком здорові. Таким чином, для того, щоб виникло клінічне відхилення від норми, в даному випадку необхідне поєднання рідкісного спадкового нахилу і незвичайних умовсередовища. Тому не дивно, що сімейний характер цієї аномалії часто не вдається розпізнати.

Якщо зіставити весь спектр хвороб та аномалій у людини, то на одному полюсі виявляться такі захворювання, як серповидноклітинна анемія, фенілкетонурія, гемофілія, м'язова дистрофія тощо, які ми розглядаємо як спадкові, оскільки вони розвиваються у всіх носіїв відповідних генів. На іншому полюсі будуть перебувати хвороби, зумовлені переважно факторами зовнішнього середовища: наприклад, важкі інфекції, такі, як чума, сибірка, тиф і т. п., тобто такі, які, як правило, вражають усіх, хто стикається з провокуючими захворювання факторами. Однак є багато захворювань, часто досить поширених, для розвитку яких, мабуть, важливі як спадковий фактор, так і фактор середовища. Типовими прикладамитаких захворювань служать шизофренія, цукровий діабетта виразкова хвороба. Для всіх цих захворювань характерна наявність спадкового нахилу, але в той же час ясно, що хвороба розвивається тільки в частині генетично схильних індивідуумів. Однак у всіх таких випадках нам не відома природа первинних ефектів відповідних генів. Крім того, ми не в змозі досить чітко визначити умови середовища, які призводять до виникнення захворювання в одних індивідуумів на відміну від інших, також генетично схильних до нього.

Клінічні порушення насправді розвиваються тільки в невеликій частині популяції (заштрихований сектор), тобто у тих індивідуумів, для яких генетична схильність поєднується з впливом несприятливих умов середовища.

Практичне значення такої постановки питання полягає в тому, що вона допомагає після того, як знайдено способи виявлення (за допомогою генетичних методів) у цій популяції схильних до того чи іншого захворювання індивідуумів, виявити далі критичні чинники середовища. Фактично, слід з'ясувати, за яких умов середовища реалізується генетичне нахил. Якщо це буде встановлено, то можна відповідним чином змінити умови середовища, перш ніж у схильних індивідуумів розвинуться клінічні порушення.

Зрозуміло, для різних захворювань частка генетично схильних людей у ​​популяції може бути різною - дуже малою або, навпаки, великою, та й частина популяції, що піддається впливу несприятливих умов середовища, також може змінюватись за величиною. Понад те, не виключено, що чи інший вид схильності обумовлений кількома діючими по-різному. Але оскільки ефекти таких генів неоднакові, то й ступінь схильності варіюватиме. Таким чином, насправді всі лінії мають бути далеко не такими чіткими.

При цьому простий підхід, який ілюструє схема, дуже корисний при розгляді проблем, що виникають у зв'язку з патологічними станами, особливо найбільш поширеними з них. Ми приходимо до чудового феномена. Виявляється, що вивчення генетики багатьох хвороб може призвести до розробки методів їх запобігання чи лікування, які полягають виключно у змінах середовища. Цілком можливо, що одним з найбільш важливих соціальних і медичних аспектів застосування генетичних досліджень виявиться регулювання умов середовища, оскільки чим точніше ми можемо охарактеризувати генетичну конституцію індивідуума, тим ясніше нам стане, яким чином слід змінювати пристосовувати умови середовища відповідно до його потреб.

Мінливість— здатність живих організмів набувати нових ознак і властивостей. Завдяки мінливості, організми можуть пристосовуватися до змінних умов довкілля.

Розрізняють дві основні форми мінливості: спадкова та неспадкова.

Спадкова, або генотипова, мінливість- Зміни ознак організму, обумовлені зміною генотипу. Вона, у свою чергу, поділяється на комбінативну та мутаційну. Комбінативна мінливість виникає внаслідок перекомбінації спадкового матеріалу (генів та хромосом) під час гаметогенезу та статевого розмноження. Мутаційна мінливість виникає внаслідок зміни структури спадкового матеріалу.

Неспадкова, або фенотипова, або модифікаційна, мінливість- Зміни ознак організму, не обумовлені зміною генотипу.

Мутації

Мутації— це стійкі зміни структури спадкового матеріалу, що раптово виникли, на різних рівнях його організації, що призводять до зміни тих чи інших ознак організму.

Термін "мутація" введений у науку Де Фрізом. Їм же створено мутаційна теорія, основні положення якої не втратили свого значення до цього дня.

1. Мутації виникають раптово, стрибкоподібно, без жодних переходів.
2. Мутації спадкові, тобто. стійко передаються з покоління до покоління.
3. Мутації не утворюють безперервних рядів, не групуються навколо середнього типу (як за модифікаційної мінливості), є якісними змінами.
4. Мутації неспрямовані — мутувати може будь-який локус, викликаючи зміни як незначних, і життєво важливих ознак у напрямі.
5. Ті самі мутації можуть виникати повторно.
6. Мутації індивідуальні, тобто у окремих особин.

Процес виникнення мутацій називають мутагенезом, А фактори середовища, що викликають появу мутацій, мутагенами.

За типом клітин, у яких відбулися мутації, розрізняють: генеративні та соматичні мутації.

Генеративні мутаціївиникають у статевих клітинах, не впливають на ознаки даного організму, виявляються лише у наступному поколінні.

Соматичні мутаціївиникають у соматичних клітинах, виявляються в даного організму і передаються потомству при статевому розмноженні. Зберегти соматичні мутації можна лише шляхом безстатевого розмноження (насамперед вегетативного).

За адаптивним значенням виділяють: корисні, шкідливі (летальні, напівлетальні) та нейтральні мутації. Корисні- Підвищують життєздатність, летальні- викликають загибель, напівлетальні- знижують життєздатність, нейтральні- Не впливають на життєздатність особин. Слід зазначити, що та сама мутація в одних умовах може бути корисною, а в інших — шкідливою.

За характером прояви мутації можуть бути домінантнимиі рецесивними. Якщо домінантна мутація є шкідливою, вона може викликати загибель її власника на ранніх етапах онтогенезу. Рецесивні мутації не виявляються у гетерозигот, тому тривалий час зберігаються у популяції у «прихованому» стані та утворюють резерв спадкової мінливості. При зміні умов довкілля носії таких мутацій можуть отримати перевагу в боротьбі за існування.

Залежно від того, чи виявлено мутаген, що спричинив цю мутацію, чи ні, розрізняють індукованіі спонтаннімутації. Зазвичай спонтанні мутації виникають природним шляхом, індуковані викликаються штучно.

Залежно від рівня спадкового матеріалу, на якому відбулася мутація, виділяють: генні, хромосомні та геномні мутації.

Генні мутації

Генні мутації- Зміни структури генів. Оскільки ген являє собою ділянку молекули ДНК, то генна мутація є зміною в нуклеотидному складі цієї ділянки. Генні мутації можуть відбуватися внаслідок: 1) заміни одного або декількох нуклеотидів на інші; 2) вставки нуклеотидів; 3) втрати нуклеотидів; 4) подвоєння нуклеотидів; 5) зміни порядку чергування нуклеотидів. Ці мутації призводять до зміни амінокислотного складу поліпептидного ланцюга і, отже, зміни функціональної активності білкової молекули. Завдяки генним мутаціям виникають множинні алелі одного й того ж гена.

Захворювання, причиною яких є генні мутації, називаються генними (фенілкетонурія, серповидноклітинна анемія, гемофілія тощо). Спадкування генних хвороб підпорядковується законам Менделя.

Хромосомні мутації

Це зміни структури хромосом. Перебудови можуть здійснюватись як у межах однієї хромосоми – внутрішньохромосомні мутації (делеція, інверсія, дуплікація, інсерція), так і між хромосомами – міжхромосомні мутації (транслокація).

Деліція- Втрата ділянки хромосоми (2); інверсія- Поворот ділянки хромосоми на 180 ° (4, 5); дуплікація- подвоєння однієї і тієї ж ділянки хромосоми (3); інсерція- Перестановка ділянки (6).

Хромосомні мутації: 1 - парахромосом; 2 - делеція; 3 - дуплікація; 4, 5 - інверсія; 6 - інсерція.

Транслокація- Перенесення ділянки однієї хромосоми або цілої хромосоми на іншу хромосому.

Захворювання, причиною яких є хромосомні мутації, відносяться до категорії хромосомних хвороб. До таких захворювань відносяться синдром "крику кішки" (46, 5р -), транслокаційний варіант синдрому Дауна (46, 21 t21 21) та ін.

Геномною мутацієюназивається зміна числа хромосом. Геномні мутації виникають внаслідок порушення нормального перебігу мітозу або мейозу.

Гаплоїдія- Зменшення числа повних гаплоїдних наборів хромосом.

Поліплоїдія- Збільшення числа повних гаплоїдних наборів хромосом: триплоїди (3 n), тетраплоїди (4 n) і т.д.

Гетероплоїдія (анеуплоїдія) - Некратне збільшення або зменшення числа хромосом. Найчастіше спостерігається зменшення чи збільшення числа хромосом однією (рідше дві і більше).

Найбільш вірогідною причиною гетероплоїдії є нерозбіжність будь-якої пари гомологічних хромосом під час мейозу у когось із батьків. У цьому випадку одна з гамет, що утворилися, містить на одну хромосому менше, а інша - на одну більше. Злиття таких гамет з нормальною гаплоїдною гаметою при заплідненні призводить до утворення зиготи з меншим або більшим числом хромосом порівняно з диплоїдним набором, характерним для даного виду: нулесомія (2n - 2), моносомія (2n - 1), трисомія (2n + 1), тетрасомія (2n+ 2) і т.д.

На генетичних схемах, наведених нижче, показано, що народження дитини із синдромом Клайнфельтера або синдромом Тернера-Шерешевського можна пояснити нерозбіжністю статевих хромосом під час анафази 1 мейозу у матері чи батька.

1) Нерозбіжність статевих хромосом під час мейозу у матері

2) Нерозбіжність статевих хромосом під час мейозу в батька

Захворювання, причиною яких є геномні мутації, також належать до категорії хромосомних. Їхнє успадкування не підкоряється законам Менделя. Крім вищезгаданих синдромів Клайнфельтера або Тернера-Шерешевського, до таких хвороб належать синдроми Дауна (47, 21), Едвардса (18), Патау (47, 15).

Поліплодіяхарактерна для рослин. Отримання поліплоїдів широко використовується у селекції рослин.

Закон гомологічних рядів спадкової мінливості Н.І. Вавілова

«Види та пологи, генетично близькі, характеризуються подібними рядами спадкової мінливості з такою правильністю, що, знаючи ряд форм у межах одного виду, можна передбачати знаходження паралельних форм в інших видів та пологів. Чим ближче генетично розташовані в загальній системі пологи та види, тим повніша схожість у лавах їх мінливості. Цілі сімейства рослин загалом характеризуються певним циклом мінливості, що проходить через усі пологи та види, що становлять сімейство».

Цей закон можна проілюструвати з прикладу сімейства Мятликові, до якого належать пшениця, жито, ячмінь, овес, просо тощо. Так, чорне забарвлення зернівки виявлено у жита, пшениці, ячменю, кукурудзи та інших рослин, подовжена форма зернівки – у всіх вивчених видів сімейства. Закон гомологічних рядів у спадковій мінливості дозволив самому Н.І. Вавилову знайти ряд форм жита, які раніше не відомі, спираючись на наявність цих ознак у пшениці. До них відносяться: остисті та безості колосся, зернівки червоного, білого, чорного та фіолетового забарвлення, борошнисте і склоподібне зерно і т.д.

* Примітка. Знак «+» означає наявність спадкових форм, що мають зазначену ознаку.

Відкритий Н.І. Вавілов закон справедливий не тільки для рослин, але і для тварин. Так, альбінізм зустрічається не тільки в різних групахссавців, а й птахів, та інших тварин. Короткопалість спостерігається у людини, великої рогатої худоби, овець, собак, птахів, відсутність пір'я - у птахів, луски - у риб, вовни - у ссавців і т.д.

Закон гомологічних рядів спадкової мінливості має велике значеннядля селекції, оскільки дозволяє передбачити наявність форм, не виявлених у цього виду, але характерного для близьких видів. Причому шукана форма може бути виявлена ​​в дикій природіабо отримана шляхом штучного мутагенезу.

Штучне одержання мутацій

У природі постійно йде спонтанний мутагенез, але спонтанні мутації – досить рідкісне явище, наприклад, у дрозофіли мутація білих очей утворюється із частотою 1:100 000 гамет.

Чинники, вплив яких на організм призводить до появи мутацій, називаються мутагенами. Зазвичай мутагени поділяють на три групи. Для штучного отримання мутацій використовуються фізичні та хімічні мутагени.

Індукований мутагенез має значення, оскільки дає можливість створення цінного вихідного матеріалу для селекції, а також розкриває шляхи створення засобів захисту людини від дії мутагенних факторів.

Модифікаційна мінливість

Модифікаційна мінливість— це зміни ознак організмів, не обумовлені змінами генотипу і які під впливом чинників довкілля. Середовище проживання відіграє велику роль у формуванні ознак організмів. Кожен організм розвивається і мешкає у певному середовищі, відчуваючи на собі дію її факторів, здатних змінювати морфологічні та фізіологічні властивостіорганізмів, тобто. їхній фенотип.

Прикладом мінливості ознак під дією факторів зовнішнього середовища є різна форма листя у стрілоліста: занурене у воду листя має стрічкоподібну форму, листя, що плаває на поверхні води, — округлу, а що знаходиться в повітряному середовищі, — стрілоподібну. Під дією ультрафіолетових променіву людей (якщо вони не альбіноси) з'являється засмага в результаті накопичення в шкірі меланіну, причому у різних людей інтенсивність забарвлення шкіри різна.

Модифікаційна мінливість характеризується такими основними властивостями: 1) неуспадкованість; 2) груповий характер змін (особини одного виду, поміщені в однакові умови, набувають подібних ознак); 3) відповідність змін дії фактора середовища; 4) залежність меж мінливості від генотипу.

Незважаючи на те, що під впливом умов довкілля ознаки можуть змінюватися, ця мінливість не безмежна. Це тим, що генотип визначає конкретні кордону, не більше яких може відбуватися зміна ознаки. Ступінь варіювання ознаки, або межі модифікаційної мінливості, називають нормою реакції. Норма реакції виявляється у сукупності фенотипів організмів, що формуються з урахуванням певного генотипу під впливом різних чинників середовища. Як правило, кількісні ознаки (висота рослин, врожайність, розмір листя, подій корів, несучість курей) мають ширшу норму реакції, тобто можуть змінюватися в широких межах, ніж якісні ознаки (колір вовни, жирність молока, будова квітки, група крові) . Знання норми реакції має значення для практики сільського господарства.

Модифікаційна мінливість багатьох ознак рослин, тварин та людини підкоряється загальним закономірностям. Ці закономірності виявляються виходячи з аналізу прояви ознаки в групи особин ( n). Ступінь вираженості досліджуваного ознаки в членів вибіркової сукупності різна. Кожне конкретне значення досліджуваної ознаки називають варіантомі позначають буквою v. Частота народження окремих варіантів позначається буквою p. При вивченні мінливості ознаки у вибірковій сукупності складається варіаційний ряд, в якому особини розташовуються за зростанням показника ознаки, що вивчається.

Наприклад, якщо взяти 100 колосків пшениці ( n= 100), підрахувати число колосків у колосі ( v) і число колосків з цією кількістю колосків, то варіаційний ряд буде виглядати так.

На основі варіаційного ряду будується варіаційна крива— графічне відображення частоти кожної варіанти.

Середнє значення ознаки зустрічається частіше, а варіації, які значно відрізняються від нього, — рідше. Це називається «нормальним розподілом». Крива на графіку буває, як правило, симетричною.

Середнє значення ознаки підраховується за такою формулою:

де М- Середня величина ознаки; ∑( v