Каковы причины генных мутаций. Виды мутаций у человека
Автор статьи - Л.В. Окольнова.
Сразу на ум приходят Люди Х… или Человек - Паук …
Но это в кино, в биологии тоже так, но немного более научно, менее фантастично и более обыденно.
Мута́ция (в переводе - изменение) - устойчивое, передающееся по наследству изменение ДНК, происходящее под влиянием внешних или внутренних изменений.
Мутагенез - процесс появления мутаций.
Обыденность в том, что эти изменения (мутации) происходят в природе и у человека постоянно, почти каждодневно.
В первую очередь, мутации подразделяются на соматические - возникают в клетках тела, и генеративные - появляются только в гаметах.
Разберем сначала виды генеративных мутаций.
Генные мутации
Что такое ген? Это участок ДНК (т.е. несколько нуклеотидов), соответственно, это и участок РНК, и участок белка, и какой-либо признак организма.
Т.е. генная мутация - это выпадение, замена, вставка, удвоение, изменение последовательности участков ДНК.
Вообще, это не всегда ведет к болезни. Например, при удвоении ДНК случаются такие “ошибки”. Но они возникают редко, это очень малый процент от всего количества, поэтому они незначительны, что практически не влияют на организм.
Бывают и серьезные мутагенезы:
- серповидно-клеточная анемия у человека;
- фенилкетонурия - нарушение обмена веществ, вызывающее довольно серьезные нарушения умственного развития
- гемофилия
- гигантизм у растений
Геномные мутации
Вот классическое определение термина “геном”:
Геном -
Совокупность наследственного материала, заключенного в клетке организма;
- геном человека и геномы всех остальных клеточных форм жизни, построены из ДНК;
- совокупность генетического материала гаплоидного набора хромосом данного вида в парах нуклеотидов ДНК на гаплоидный геном.
Для понимания сути мы очень сильно упростим, получится такое определение:
Геном - это количество хромосом
Геномные мутации - изменение числа хромосом организма. В основном, их причина - нестандартное расхождение хромосом в процессе деления.
Синдром Дауна - в норме у человека 46 хромосом (23 пары), однако при этой мутации образуются 47 хромосом
рис. синдром Дауна
Полиплойдия у растений (для растений это вообще норма - большинство культурный растений - полиплойдные мутанты)
Хромосомные мутации - деформации самих хромосом.
Примеры (некоторые перестройки такого рода есть у большинства людей и вообще никак не отражаются ни внешне, ни на здоровье, но есть и неприятные мутации):
- синдром кошачьего крика у ребенка
- задержка в развитии
и т.д.
Цитоплазматические мутации - мутации в ДНК митохондрий и хлоропластов.
Есть 2 органеллы со своими собственными ДНК (кольцевыми, в то время как в ядре - двойная спираль) - митохондрия и растительные пластиды.
Соответственно, есть мутации, вызванные изменениями именно в этих структурах.
Есть интересная особенность - этот вид мутации передается только женским полом, т.к. при образовании зиготы остаются только материнские митохондрии, а “мужские” отваливаются с хвостом при оплодотворении.
Примеры:
- у человека - определенная форма сахарного диабета, туннельное зрение;
- у растений - пестролистность.
Соматические мутации.
Это все описанные выше виды, но возникают они в клетках тела (в соматических клетках).
Мутантных клеток обычно намного меньше, чем нормальных, и они подавляются здоровыми клетками. (Если не подавляются, то организм перерождаться или болеть).
Примеры:
- у дрозофилы глаз красный, но может иметь белые фасеты
- у растения это может быть целый побег, отличающийся от других (И.В. Мичурин таким образом выводил новые сорта яблок).
Раковые клетки у человека
Примеры вопросов ЕГЭ:
Синдром Дауна является результатом мутации
1))геномной;
2) цитоплазматической;
3)хромосомной;
4) рецессивной.
Генные мутации связаны с изменением
А) числа хромосом в клетках;
Б) структуры хромосом;
B) последовательности генов в аутосоме;
Г) нуклеогидов на участке ДНК.
Мутации, связанные с обменом участками негомологичных хромосом, относят к
А) хромосомным;
Б) геномным;
В) точковым;
Г) генным.
Животное, в потомстве которого может появиться признак, обусловленный соматической мутацией
Если из вышесказанного стало ясно, что делают гены, то должно быть также ясно, что изменение структуры гена, последовательности нуклеотидов может приводить к изменениям кодируемого этим геном белка. Изменения в структуре гена называют мутациями. Эти изменения в структуре гена могут возникать по разным причинам, начиная от случайных ошибок при удвоении ДНК и кончая действием на ген ионизирующей радиации или особых химических веществ, которые называют мутагенами. Первый тип изменений приводит к так называемым спонтанным мутациям, а второй - к индуцированным мутациям. Мутации в генах могут возникать в половых клетках, и тогда они будут передаваться в следующее поколение и некоторые из них приведут к развитию наследственного заболевания. Мутации в генах возникают также в соматических клетках. В этом случае они будут наследоваться только в определенном клоне клеток, который произошел от мутантной клетки. Известно, что мутации генов соматических клеток в некоторых случаях могут стать причиной возникновения рака.
Типы генных мутаций
Одним из наиболее частых типов мутаций является замещение одной пары азотистых оснований. Такое замещение может не иметь никаких последствий для структуры полипептидной цепи, кодируемой геном, вследствие вырожденности генетического кода. Замещение третьего азотистого основания в триплете почти никогда не будет иметь каких-либо последствий. Подобные мутации называют молчащими заменами. В то же время однонуклеотидные замены способны вызвать замещение одной аминокислоты на другую вследствие изменения генетического кода мутировавшего триплета.
Однонуклеотидная замена основания в триплете может превратить его в стоп-кодон. Так как эти кодоны мРНК останавливают трансляцию полипептидной цепи, то синтезированная полипептидная цепь оказывается укороченной по сравнению с нормальной цепью. Мутации, вызывающие образование стоп-кодона, называют нонсенс-мутациями.
В результате нонсенс-мутации, при которой происходит замена А-Т на Г-Ц в молекуле ДНК, в полипептидной цепи синтез прекращается на стоп-кодоне.
Однонуклеотидная замена в нормально расположенном стоп-кодоне, напротив, может сделать его осмысленным, и тогда мутантная мРНК, а затем и мутантный полипептид оказываются длиннее нормальных.
Следующий класс молекулярных мутаций - это делеции (утраты) или инсерции (вставки) нуклеотидов. Когда делетируется или вставляется тройка нуклеотидов, то, если этот триплет является кодирующим, в составе полипептида либо исчезает определенная аминокислота, либо появляется новая аминокислота. Однако если в результате делеции или инсерции вставляется или удаляется число нуклеотидов, не кратное трем, то меняется или утрачивается смысл для всех остальных, следующих за вставкой или делецией кодонов молекулы мРНК. Такие мутации называются мутациями сдвига рамки считывания. Нередко они приводят к образованию стоп-кодона в следующей за инсерцией или делецией последовательности нуклеотидов мРНК.
Генная конверсия - это прямой перенос фрагмента одного аллеля в другой аллель или фрагмента псевдогена в ген. Так как в псевдогене имеется множество мутаций, то такой перенос нарушает структуру нормального гена и может рассматриваться как мутация. Для осуществления генной конверсии между псевдогеном и геном необходимы их спаривание и последующий атипичный кроссинговер, при котором происходят разрывы в нитях ДНК.
Недавно открыт новый и совершенно неожиданный тип мутаций, который проявляется увеличением числа повторов (чаще всего тринуклеотидных), но описаны также случаи увеличения числа повторов, состоящих из 5 и даже 12 нуклеотидов, расположенных как в экзонах генов, так и интронах или даже нетранслируемых областях генов. Эти мутации называются динамическими или нестабильными. Большинство заболеваний, обусловленных мутациями, связанными с расширением зоны повторов, - наследственные неврологические заболевания. Это хорея Гентингтона, спинальная и бульбарная мышечная атрофия, спиноцеребеллярные атаксии, миотоническая дистрофия, атаксия Фридрейха.
Механизм расширения зоны повторов до конца не выяснен. В популяции у здоровых индивидуумов обычно наблюдают некоторую изменчивость по числу нуклеотидных повторов, обнаруженных в различных генах. Число нуклеотидных повторов наследуется как в поколениях, так и во время деления соматических клеток. Однако после того как число повторов, разное для разных генов, превысит определенный критический порог, который также различен для разных генов, они обычно становятся нестабильными и могут увеличиваться в размерах либо во время мейоза, либо в первых делениях дробления оплодотворенной яйцеклетки.
Эффекты мутации генов
Большинство аутосомно-рецессивных заболеваний является следствием утраты функции соответствующим мутантным геном. Это проявляется резким снижением активности ферментов (чаще всего), что может быть обусловлено уменьшением либо их синтеза, либо их стабильности. В том случае, когда функция соответствующего белка полностью отсутствует, мутацию гена с таким эффектом называют нулевым аллелем. Одна и та же мутация у разных индивидуумов может проявляться различно вне зависимости от того, на каком уровне оценивают ее эффекты: молекулярном, биохимическом или фенотипическом. Причины этих различий могут заключаться как во влиянии на проявление мутации других генов, так и внешнесредовых причин, если их понимать достаточно широко.
Среди мутаций с утратой функции принято выделять доминантно негативные мутации. К ним относят такие мутации, которые не только приводят к снижению или утрате функции собственного продукта, но и нарушают функцию соответствующего нормального аллеля. Наиболее часто проявления доминантно негативных мутаций обнаруживают в белках, состоящих из двух и более полипептидных цепей, таких, например, как коллагены.
Естественно было ожидать, что при репликации ДНК, происходящей во время каждого клеточного деления, должно возникать довольно много молекулярных мутаций. Однако этого на самом деле нет, поскольку в клетках происходит репарация повреждений ДНК. Известно несколько десятков ферментов, участвующих в этом процессе. Они распознают измененное основание, удаляют его, разрезая нить ДНК, и замещают правильным основанием, используя для этого комплементарную неповрежденную нить ДНК.
Распознавание ферментами репарации измененного основания в цепи ДНК происходит благодаря тому, что нарушается правильное спаривание измененного нуклеотида с комплементарным основанием второй цепи ДНК. Существуют также механизмы репарации и других видов повреждений ДНК. Считают, что в норме репарируется более 99% всех вновь возникающих молекулярных мутаций. Если, однако, происходят мутации в генах, контролирующих синтез ферментов репарации, то частота спонтанных и индуцированных мутаций резко возрастает, и это повышает риск развития различных онкологических заболеваний.
Изменение структуры гена, последовательности нуклеотидов может приводить к изменениям кодируемого этим геном белка. Изменения в структуре гена называют мутациями. Мутации могут возникать по разным причинам, начиная от случайных ошибок при удвоении ДНК и кончая действием на ген ионизирующей радиации или особых химических веществ, которые называют мутагенами.
Мутации можно классифицировать в зависимости от характера изменения последовательности нуклеотидов: делеции, инсерции, замещения и др. или от характера изменений при биосинтезе белка: миссенс, нонсенс-мутации сдвига рамки считывания и др.
Различают также мутации стабильные и динамические.
Фенотипический эффект мутаций может выражаться либо в утрате функции, либо в приобретении новой функции.
Большинство вновь возникающих мутаций исправляется с помощью ферментов репарации ДНК.
Моногенные заболевания
В соматических клетках органов и тканей человека каждый ген представлен двумя копиями (каждая копия называется аллелем). Общее число генов составляет приблизительно 30 000 (точное число генов в геноме человека пока неизвестно).
Фенотип
На организменном уровне мутантные гены изменяют фенотип особи.
Под фенотипом понимают сумму всех внешних характеристик человека, причем когда мы говорим о внешних характеристиках, то при этом имеем в виду не только действительно внешние признаки, такие как рост или цвет глаз, но и различные физиологические и биохимические характеристики, которые могут измениться в результате действия генов.
Фенотипические признаки, с которыми имеет дело медицинская генетика, это наследственные болезни и симптомы наследственных болезней. Совершенно очевидно, что между симптомами наследственного заболевания, такими, скажем, как отсутствие ушной раковины, судороги, умственная отсталость, кисты в почках, и изменением одного белка в результате мутации в каком-то конкретном гене дистанция огромная.
Мутантный белок, являющийся продуктом мутантного гена, должен каким-то образом взаимодействовать с сотнями или даже тысячами других белков, кодируемых другими генами, чтобы в конце концов изменился какой-то нормальный или появился патологический признак. Кроме того, продукты генов, участвующих в становлении любого фенотипического признака, могут взаимодействовать с факторами окружающей среды и модифицироваться под их влиянием. Фенотип в отличие от генотипа может меняться в течение жизни, генотип при этом остается постоянным. Самое яркое тому свидетельство - наш собственный онтогенез. В течение жизни внешне мы меняемся, старея, а генотип - нет. За одним и тем же фенотипом могут стоять разные генотипы, и, напротив, при одном и том же генотипе фенотипы могут различаться. Последнее утверждение подкрепляется результатами изучения монозиготных близнецов. Их генотипы идентичны, а фенотипически они могут различаться по массе тела, росту, поведению и другим характеристикам. Вместе с тем, когда мы имеем дело с моногенными наследственными болезнями, мы видим, что обычно действие мутантного гена не скрывается многочисленными взаимодействиями его патологического продукта с продуктами других генов или с факторами окружающей среды.
Классификация мутаций по фенотипу:
Классификации мутаций:
по Мёллеру
Измененные аллели действуют в том же направлени, что и аллели дикого типа. Синтезируется лишь меньше белкового продукта.
группа мутаций по характеру их проявления. Действуют в том же направлении, что и нормальный аллель, но дают несколько ослабленный эффект. Например, у дрозофилы окраска глаз при мутации значительно бледнее.
Мутация выглядит, как полная потеря гена. Например, мутация white
у Drosophila.
(греч. «а» - отрицание, «морфа» - форма) - группа мутаций по характеру их проявления в фенотипе. Неактивны в отношении типичного эффекта нормального аллеля
.
Например, ген альбинизма полностью тормозит образование пигмента у животных или хлорофилла у растений.
- Антиморфные мутации.
.
Мутантный признак является новым. Аналогов в диком типе не имеет.
(греч. «неос» - новый, «морфа» - форма) - группа мутаций, нетипичных по характеру их проявления в фенотипе. Их действие совершенно отлично от действия исходного нормального аллеля.
Количество белка значительно увеличивается. Например, мутация white eosine - глаза более тёмные.
по изменению структуры ДНК
(источник: http://elmash.snu.edu.ua/material/iskust_intel/AI/11.htm , http://xn--90aeobapscbe.xn--p1ai/%D0%91%D0%B8%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B8%D0%B9-%D1%81%D0%BB%D0%BE%D0%B2%D0%B0%D1%80%D1%8C/%D0%9D/596-%D0%9D%D0%B5%D0%BE%D0%BC%D0%BE%D1%80%D1%84%D0%BD%D1%8B%D0%B5-%D0%BC%D1%83%D1%82%D0%B0%D1%86%D0%B8%D0%B8)
По генотипу:
- Генные (точковые) мутации - это изменения числа и/или последовательности нуклеотидов в структуре ДНК (вставки, выпадения, перемещения, замещения нуклеотидов) в пределах отдельных генов, приводящие к изменению количества или качества соответствующих белковых продуктов.
Замены оснований приводят к появлению трех типов мутантных кодонов : с измененным смыслом (миссенс-мутации), с неизмененным смыслом (нейтральные мутации) и бессмысленных, или терминирующих кодонов (нонсенс-мутации).
Мутации, изменяющие последовательность нуклеотидов в гене, т. е. структуру самого гена.
- Генные дупликации - удвоение пары или нескольких пар нуклеотидов (удвоение пары Г-Ц).
2. Генные инсерции - вставка пары или нескольких нар нуклеотидов (вставка пары Г-Ц между А-Т и Т-А).
3. Генные делеции - выпадение нуклеотидов (выпадение комплементарной пары Т-А между А-Т и Г-Ц).
4. Генные инверсии - перестановка фрагмента гена (во фрагменте исходная последовательность нуклеотидов Т-А, Г-Ц заменяется на обратную Г-Ц, Т-А).
5. Замены нуклеотидов - замена пары нуклеотидов на другую; при этом общее число нуклеотидов не меняется (замена Т-А на Ц-Г). Один из наиболее частых типов мутаций. Дупликации, инсерции и делеции могут приводить к изменению рамки считывания генетического кода. Рассмотрим это на примере. Возьмем следующую исходную последовательность нуклеотидов в ДНК (для простоты будем рассматривать только одну ее цепь): АТГАЦЦГЦГА... Она будет считываться следующими триплетами: АТГ, АЦЦ, ГЦГ, А... Допустим, произошла делеция, и в самом начале последовательности между А и Г выпал нуклеотид Т. В результате этой мутации получится измененная последовательность нуклеотидов: АГАЦЦГЦГА, которая уже будет считываться совершенно иными триплетами: АГА, ЦЦГ, ЦГА. Поэтому в полипептидную цепь будут соединяться совершенно другие аминокислоты и, таким образом, будет синтезироваться мутантный белок, совершенно непохожий на нормальный. Кроме того, в результате генных мутаций, приводящих к сдвигу рамки, могут образовываться терминирующие кодоны ТАА, ТАГ или ТГА, прекращающие синтез. Выпадение целого триплета приводит к менее тяжелым генетическим последствиям, чем выпадение одного или двух нуклеотидов. Рассмотрим ту же нуклеотидную последовательность: АТГАЦЦГЦГА... Допустим, произошла делеция, и выпал целый триплет АЦЦ. Мутантный ген будет иметь измененную последовательность нуклеотидов АТГГЦГА, которая будет считываться следующими триплетами: АТГ, ГЦГ, А... Видно, что после выпадения триплета рамка считывания не сдвинулась, синтезированный белок хоть и будет на одну аминокислоту отличаться от нормального, но в целом будет весьма на него похож. Однако это отличие в аминокислотном составе может привести к изменению третичной структуры белка, которая в основном и определяет его функции, и функция мутантного белка, скорее всего, будет снижена по сравнению с нормальным белком. Этим и объясняется тот факт, что мутации, как правило, рецессивны.
Генные мутации проявляются фенотипически в результате синтеза соответствующих белков:
Генные мутации приводят к изменению строения молекул белков и к появлению новых признаков и свойств (например, альбиносы у животных и растений, махровость у цветков за счет преобразования тычинок в лепестки и снижение их плодовитости, образование летальных и полулетальных генов, вызывающих гибель организма, и т. д.). Генные мутации происходят пoд влиянием мутагенных факторов (биологических, физических химических) или спонтанно (случайно). Генные мутации свойственны и генетической РНК вирусов.
- Геномные мутации - это мутации, которые приводят к добавлению либо утрате одной, нескольких или полного гаплоидного набора хромосом ( рис. 118 , Б). Разные виды геномных мутаций называют гетероплоидией и полиплоидией .
Геномные мутации характеризуются изменением числа хромосом. У человека известны полиплоидия (в том числе тетраплоидия и триплоидия) и анеуплоидия.
Полиплоидия - увеличение числа наборов хромосом, кратное гаплоидному (Зn, 4n, 5n и т.д.). Причины: двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий приводят к формированию леталей.
Исключительно велика роль полиплоидии в происхождении культурных растений и их селекции. Полиплоидными являются все или большинство культивируемых сортов пшеницы, овса, риса, сахарного тростника, арахиса, свеклы, картофеля, сливы, яблони, груши, апельсина, лимона, земляники, малины. К этому перечню следует добавить тимофеевку, люцерну, табак, хлопчатник, розы, тюльпаны, хризантемы, гладиолусы и многие другие, возделываемые человеком, культуры. Аутополиплоидные мутанты растений обычно крупнее исходной формы. Тетраплоиды, как правило, имеют большую вегетативную массу. Однако у них может резко уменьшиться плодовитость из-за нерасхождения поливалентов в мейозе. Триплоиды - крупные и мощные растения, но полностью или почти полностью стерильные, поскольку продуцируемые ими гаметы содержат неполный набор хромосом. Аутополинлоидные виды размножают вегетативным способом, поскольку плоды таких растений не содержат семян.
Анеуплоидия - изменение (уменьшение - моносомия, увеличение - трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, т.е. не кратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.). Механизмы возникновения: нерасхождение хромосом (хромосомы в анафазе отходят к одному полюсу, при этом на каждую гамету с одной лишней хромосомой приходится другая - без одной хромосомы) и «анафазное отставание» (в анафазе одна из передвигаемых хромосом отстаёт от всех других).
*Трисомия - наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, что приводит к развитию синдрома Дауна; по 18-й паре - синдрома Эдвардса; по 13-й паре - синдрома Патау).
*Моносомия - наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная совместимая с жизнью моносомия у человека - по хромосоме X - приводит к развитию синдрома Шерешевского-Тернера (45,Х0).
*Тетрасомия и пентасомия: Тетрасомия (4 гомологичные хромосомы вместо пары в диплоидном наборе) и пентасомия (5 вместо 2-х) встречаются чрезвычайно редко. Примерами тетрасомии и пентасомии у человека могут служить кариотипы XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY и XXYYY. Как правило, с нарастанием количества "лишних" хромосом увеличивается тяжесть и выраженность клинических симптомов.
Гаплоидия , - противоположное полиплоидии явление, заключающееся в кратном уменьшении числа хромосом у потомства в сравнении с материнской особью. Гаплоидия , как правило, - результат развития зародыша из редуцированных (гаплоидных) гамет или из функционально равноценных им клеток путём апомиксиса , т. е. без оплодотворения. Гаплоидия редко встречается в животном мире, но распространена у цветковых растений: зарегистрирована более чем у 150 видов растений из 70 родов 33 семейств (в т. ч. из семейства злаков, паслёновых, орхидных, бобовых и др.). Известна у всех основных культурных растений: пшениц, ржи, кукурузы, риса, ячменя, сорго, картофеля, табака, хлопка, льна, свёклы, капусты, тыквы, огурцов, томатов; у кормовых трав: мятликов, костра, тимофеевки, люцерны, вики и др. Гаплоидия генетически детерминирована и встречается у некоторых видов и сортов с определённой частотой (например, у кукурузы - 1 гаплоид на 1000 диплоидных растений). В эволюции видов Гаплоидия служит своеобразным механизмом, снижающим уровень плоидности . Гаплоидия пользуются для решения ряда генетических проблем: выявления эффекта дозы гена, получения анеуплоидов, для исследования генетики количественных признаков, генемного анализа и др. В селекции растений Гаплоидия пользуются для получения из гаплоидов путём удвоения у них числа хромосом гомозиготных линий, равноценных самоопылённым линиям при производстве гибридных семян (например, у кукурузы), а также для перевода селекционного процесса с полиплоидного на диплоидный уровень (например, у картофеля). Особая форма Гаплоидия - андрогенез , при котором ядро спермия замещает ядро яйцеклетки, используется для получения мужских стерильных аналогов у кукурузы.
Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. При них последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу, что пагубно сказывается на нормальном развитии организма.
Виды аберраций и их механизмы представлены на рисунке.
Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации .
Хромосомные аберрации (хромосомные мутации , хромосомные перестройки) - тип мутаций, которые изменяют структуру хромосом . Классифицируют делеции (утрата участка хромосомы), инверсии (изменение порядка генов участка хромосомы на обратный), дупликации (повторение участка хромосомы), транслокации (перенос участка хромосомы на другую), а также дицентрические и кольцевые хромосомы. Известны также изохромосомы, несущие два одинаковых плеча. Если перестройка изменяет структуру одной хромосомы, то такую перестройку называют внутрихромосомной (инверсии, делеции, дупликации, кольцевые хромосомы), если же двух разных, то межхромосомной (дупликации, транслокации, дицентрические хромосомы). Хромосомные перестройки подразделяют также на сбалансированные и несбалансированные. Сбалансированные перестройки (инверсии, реципрокные транслокации) не приводят к потере или добавлению генетического материала при формировании, поэтому их носители, как правило, фенотипически нормальны. Несбалансированные перестройки (делеции и дупликации) меняют дозовое соотношение генов, и, как правило, их носительство сопряжено с клиническими отклонениями от нормы.
Внутрихромосомные аберрации - аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся делеции, инверсии и дупликации.
*Делеция - утрата одного из участков хромосомы (внутреннего или терминального), что может стать причиной нарушения эмбриогенеза и формирования множественных аномалий развития (например, делеция в регионе короткого плеча хромосомы 5, обозначаемая как 5р-, приводит к недоразвитию гортани, ВПР сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс обозначен как синдром кошачьего крика, поскольку у больных детей из-за аномалии гортани плач напоминает кошачье мяуканье.
*Инверсия - встраивание фрагмента хромосомы на прежнее место после поворота на 180°. В результате нарушается порядок расположения генов.
*Дупликация - удвоение (или умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по короткому плечу хромосомы 9 приводит к появлению множественных ВПР, включая микроцефалию, задержку физического, психического и интеллектуального развития).
Межхромосомные аберрации - обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Они получили название транслокаций. Различают три варианта транслокаций: реципрокные (обмен фрагментами двух хромосом), нереципрокные (перенос фрагмента одной хромосомы на другую), робертсоновские (соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч, в результате образуется одна метацентри-ческая хромосома вместо двух акроцентрических).
*
Реципрокные скрещивания
- два эксперимента по скрещиванию, характеризующиеся прямо противоположным сочетанием
пола и исследуемого признака. В одном эксперименте самца, имеющего определенный
доминантный признак , скрещивают с самкой, имеющий
рецессивный признак . Во втором, соответственно, скрещивают самку с доминантным признаком и самца с рецессивным признаком.
Реципрокные транслокации являются сбалансированной хромосомной перестройкой, при их формировании не происходит потери генетического материала. Они являются одной из самых распространенных хромосомных аномалий в человеческой популяции, частота носительства варьирует от 1/1300 до 1/700
. Носители реципрокных транслокаций, как правило, фенотипически нормальны, при этом имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженной фертильности, спонтанных выкидышей и рождения детей с врождёнными наследственными заболеваниями, так как половина гамет у них генетически несбалансирована из-за неравновесного расхождения перестроенных хромосом в мейозе.
Изохромосомные аберрации - образование одинаковых, но зеркальных фрагментов двух разных хромосом , содержащих одни и те же наборы генов. Это происходит в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры (отсюда другое название - центрическое соединение).
(аберрации, перестройки) - изменения положения участков хромосом; приводят к изменению размеров и формы хромосом. В эти изменения могут быть вовлечены как участки одной хромосомы, так и участки разных, негомологичных хромосом, поэтому хромосомные мутации (перестройки) подразделяются на внутри- и межхромосомные.
А. Внутрихромосомные мутации
1. Хромосомные дупликации - удвоение участка хромосомы.
2. Хромосомные делеции - утрата хромосомой какого-либо участка.
Хромосомные инверсии - разрыв хромосомы, переворачивание оторвавшегося участка на 180° и встраивание его на прежнее место. Б. Межхромосомные мутации
1.Транслокация - обмен участками между негомологичными хромосомами (в мейозе).тип хромосомных мутаций , при которых происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому . Отдельно выделяют реципрокные транслокации, при которых происходит взаимный обмен участками между негомологичными хромосомами, и Робертсоновские транслокации, или центрические слияния, при которых происходит слияние акроцентрических хромосом с полной или частичной утратой материала коротких плеч. Транслокации, также как и другие , лейкозов .
2.Транспозиция - включение участка хромосомы в другую, негомологичную хромосому без взаимного обмена.
Оценка за работу: 5
Амелина Светлана Сергеевна - профессор кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, доктор медицинских наук. Врач генетик высшей квалификационной категории
Дегтерева Елена Валентиновна - ассистент кафедры по курсу генетики и лабораторной генетики, врач-генетик первой категории
Редактор страницы: Кутенко Владимир Сергеевич
ГЕННЫЕ МУТАЦИИ И НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ
Недавно опубликованный каталог наследственных аномалий включает более тысячи различных клинических синдромов, каждый из которых может быть объяснен действием одного измененного гена. Эти аномалии широко варьируют по своим проявлениям и степени тяжести. Некоторые из них выявляются у новорожденных или в раннем детстве; другие проявляются только у взрослых - в среднем и пожилом возрасте. Некоторые неуклонно прогрессируют и ведут к летальному исходу; при других отмечаются лишь незначительные нарушения. Фактически наследственные заболевания могут поражать в большей или меньшей степени любой орган или ткань. Таким образом, все это множество разнообразных расстройств затрагивает по существу все отрасли медицины. Судя по темпам, с которыми пополняется список наследственных аномалий в медицинской литературе, вероятно, нам вскоре предстоит познакомиться со многими совершенно новыми заболеваниями этой группы.
Обычно такие заболевания классифицируют в зависимости от того, наследуются ли они по доминантному или рецессивному типу, а также в зависимости от локализации данного аномального гена в той или иной из 22 аутосом или же в половых хромосомах (X и Y); в последнем случае говорят о сцепленных с полом аномалиях. Среди наследственных заболеваний, известных в настоящее время, более половины могут быть отнесены к аутосомным доминантным и около 40% - к аутосомным рецессивным. Остальные (около 8%)-это главным образом рецессивные заболевания, сцепленные с Х-хромосомой. До настоящего времени не установлено ни одного случая патологического состояния, которое можно было бы приписать аномальному гену, локализованному в У-хромосоме.
Важная особенность так называемых аутосомных доминантных заболеваний - то, что практически все больные с явными клиническими симптомами гетерозиготны. В геноме таких гетерозигот присутствует одна доза аномального гена, который они получили от одного из родителей, и одна доза его нормального аллеля, полученного от другого родителя. Вследствие того, что большинство аномальных генов, вызывающих такие доминантные заболевания, встречается редко, гомозиготы, как правило, не обнаруживаются. Следует, однако, ожидать, что в гомозиготном состоянии патологические проявления должны быть выражены значительно более резко, чем у пораженных гетерозигот, и весьма вероятен летальный исход в раннем детстве.
В случаях аутосомных рецессивных заболеваний индивидуумы с клиническими проявлениями часто гомозиготны и несут две дозы измененного гена, полученные по одной от каждого из родителей. Гетерозиготы, несущие одну дозу аномального гена и одну - нормального аллеля, в обычных условиях, по-видимому, вполне здоровы. Однако бывают случаи, когда в определенном генетическом локусе возможны два или более различных аномальных гена, дающих неодинаковые рецессивные нарушения в гомозиготном состоянии. У гетерозигот по двум таким аллелям обычно возникают нарушения, сходные с теми, которые характерны для. двух соответствующих гомозиготных состояний, и если последние отличаются друг от друга по симптоматике или тяжести заболевания, то у такой «двойной» гетерозиготы обычно отмечаются промежуточные проявления. Хорошо известный пример такого рода - серповидноклеточность в сочетании с гемоглобином С.
При так называемых Х-сцепленных рецессивных заболеваниях патологическое состояние проявляется клинически главным образом у мужчин, хотя у них имеется только одна Х-хромосома У женщин, имеющих две Х-хромосомы, заболевание проявится лишь в том случае, если аномальный ген присутствует в обеих Х-хромосомах. Если, как это часто бывает, измененный ген, вызывающий такое заболевание, встречается редко, то у женщин оно может вообще никогда не проявляться.
- МОЛЕКУЛЯРНАЯ ПАТОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ
Если общая теория, согласно которой гены проявляют свое действие, направляя синтез белков, в основных своих положениях верна, то для каждого из рассматриваемых заболеваний в принципе возможно проследить связь характерного сочетания клинических симптомов с определенным дефектом фермента или другого белка, вызываемым единичной генной мутацией. Полное описание патогенеза болезни должно было бы начинаться с изменения последовательности оснований ДНК, вызванного данной мутацией; далее, в нем должно быть отражено то, как это изменение извратило синтез определенного белка, каковы вторичные биохимические последствия этого извращения и, наконец, каким образом эти последние вызывают наблюдаемые патологические симптомы.
Для подавляющего большинства наследственных болезней такое полное описание пока неосуществимо. Характерные проявления того или иного заболевания, которые мы наблюдаем, часто возникают как следствие весьма сложной цепи событий, предполагающих взаимодействие биохимической и физиологической организации на разных уровнях. В настоящее время лишь относительно небольшое число заболеваний изучено до такой степени, что удается проследить детали хотя бы некоторых этапов в этом ряду причин и следствий.
Пока ни для одной болезни не удалось установить первичные генетические нарушения, непосредственно изучая последовательность, оснований аномального гена. Однако поскольку этот ген определяет измененный белок, который можно выделить, причем удается установить, в чем состоит нарушение в его структуре, нередко оказывается возможным сделать заключение о природе изменений ДНК, лежащих в его основе. Примеры такого рода рассмотрены при описании различных гемоглобинопатий. Так, например, при серповидноклеточной болезни все патологические сдвиги и клинические проявления можно объяснить синтезом аномального гемоглобина, в молекуле которого в β-цепи вместо глутаминовой кислоты в шестом положении находится валин. Поскольку нормальная β-цепь состоит из 146 аминокислот, а каждая аминокислота кодируется последовательностью из трех оснований в ДНК, мы можем заключить, что ген, определяющий эту полипептидную цепь, представляет собой участок ДНК длиной в 438 нуклеотидов и что мутация, вызвавшая появление аллеля серповидноклеточности, произошла в шестом триплете этой последовательности (основания № 16, 17, 18). Далее, учитывая то, что известно о генетическом коде и об общей природе мутаций, вызывающих единичные замены аминокислот, мы можем прийти к вполне логичному выводу, что в этом триплете изменено основание № 17 (аденин вместо тимина в одной из двух комплементарных цепей ДНК).
Аналогичным образом удалось сделать выводы относительно локализации первичного изменения в гене при других гемоглобинопатиях. В большинстве таких случаев имеет место единичное аминокислотное замещение в белке, и так же, как и при серповидноклеточности, мутацию обычно можно приписать изменению определенного основания. Однако в некоторых случаях были выявлены другие дефекты белков, по характеру которых можно было заключить, что мутационное изменение в структуре гена должно быть совсем иным. Так, например, в гемоглобинах Лепоре аномальная полипептидная цепь в первой своей части идентична аминокислотной последовательности первой половины δ-цепи нормального гемоглобина А 2 , а далее имеет последовательность, характерную для концевой части нормальной β-цепи гемоглобина А. Проще всего объяснить эту аномалию предположив, что последовательность нуклеотидов, составляющая конечную часть гена 6-цепи и начальную часть прилегающего локуса β-цепи, оказалась утерянной. Поскольку измененная полипептидная цепь, определяемая новым геном, содержит 146 аминокислот, так же, как нормальная β- или δ-цепь, мы можем сделать заключение, что первичное генетическое нарушение состояло в выпадении (делении) участка ДНК длиной по крайней мере в 438 нуклеотидов. Другие аномальные гемоглобины, характеризующиеся выпадением части полипептидной последовательности,- Hb-Фрейбург и Hb-Ган-Хилл. В первом из них отсутствует 1 аминокислота в β-цепи, а в последнем выпала последовательность из 5 аминокислот, что указывает на делению 15 оснований.
Таким образом, аномальные гены, вызывающие заболевание, могут быть результатом разных мутаций. О природе события (или событий), которое может вызывать замену одного основания.; известно очень мало. Что касается делеций, то они могут, вероятно, возникать по крайней мере двумя путями. Один из них - неравный кроссинговер между гомологичными хромосомами вследствие неправильной их конъюгации во время мейоза. Скорее всего именно таков механизм делеций, обусловивших появление гемоглобинов Лепоре, а возможно и некоторых других известных гемоглобинов с выпадением участка молекулы. Вероятность неравного кроссинговера особенно велика, если в результате предшествующей дупликации генетического материала два сходных участка последовательности ДНК прилегают друг к другу в одной и той же хромосоме. Чем протяженнее гомологичные участки, тем более вероятна аберрантная конъюгация. Таким образом, можно полагать, что для некоторых генов вероятность мутаций такого типа больше, чем для других. Еще один путь возникновения делеций заключается в случайном разрыве двух хромосом (или хроматид), происходящем более или менее одновременно и сопровождающемся неправильным воссоединением, вследствие чего промежуточный сегмент выпадает, если разрыв произошел в одной и той же хромосоме; если же разрывы происходят в разных хромосомах, то произойдет транслокация генетического материала из одной хромосомы в другую, сопровождаемая выпадением некоторой его части.
Данные, полученные при исследованиях структуры аномальных гемоглобинов, показывают, что к патологии могут приводить как мутации, связанные с заменой одного основания, так и мутации, обусловленные делецией; вероятно, так же обстоит дело с другими белками, в частности с ферментами. Однако оценить относительную роль различных типов мутаций в качестве причин многочисленных наследственных заболеваний, известных в настоящее время, не представляется возможным. Все имеющиеся данные получены при изучении таких случаев, когда аномальный белок удается изолировать и охарактеризовать в структурном отношении. Однако возможно, что такие случаи составляют лишь очень незначительную и притом нетипичную часть наследственных (заболеваний в целом. Даже для некоторых гемоглобинопатий (например, талассемии) исследование структуры белка само по себе не позволяет еще сделать определенных заключений относительно природы мутационного изменения в ДНК. Видимо, в этих случаях для того, чтобы лучше понять характер мутаций, необходимо более глубокое изучение нарушений в механизмах белкового синтеза, а также структурные исследования на уровне РНК.
В тех случаях, когда удается идентифицировать специфический аномальный белок, анализ его физико-химических свойств представляет важный этап выяснения патогенеза данного заболевания. Так, например, при серповидноклеточности крайне важным оказывается резкое снижение растворимости гемоглобина в восстановленном состоянии. Как полагают, оно обусловлено изменением очень небольшой части поверхности белковой молекулы вследствие замены гидрофильного остатка глутаминовой кислоты на гидрофобный остаток валина. Поразительно следующее. Известно много других аминокислотных замещений в различных частях молекулы гемоглобина, однако резкое изменение его растворимости при серповидноклеточности уникально именно для данного замещения. Это изменение растворимости служит причиной морфологических изменений эритроцитов, помещенных в условия низкого парциального давления кислорода, - так называемый феномен серповидноклеточности. In vivo такая же деформация эритроцитов происходит в венозной части кровеносной системы, в частности в мелких венах и венозных капиллярах, что приводит к повышению вязкости крови. Это в свою очередь может вызвать локализованный тромбоз и повреждение ткани. Кроме того, деформированные эритроциты значительно легче разрушаются, что приводит к хронической анемии и вызывает другие патологические изменения. Таким образом, хотя многие частности все еще остаются неясными, можно представить себе главную последовательность событий, вызывающих клинический синдром серповидноклеточной анемии. Первоначальное мутационное изменение затрагивает лишь очень небольшой участок ДНК данного, гена, однако последствия его далее усиливаются сначала небольшим изменением тонкой структуры гемоглобина, в результате которого снижается его растворимость, а затем влиянием этого факта на циркулирующие эритроциты, вследствие чего возникает сложный комплекс патологических изменений.
Одно из физических свойств белка, на которое может существенно повлиять самая незначительная модификация структуры, - стабильность. Если стабильность аномального белка значительно ниже по сравнению с нормальным белком, то скорость его денатурации in vivo должна резко возрасти, а вызываемая этим потеря функциональной активности может иметь серьезные последствия. Так, например, было показано, что некоторые наследственные формы тяжелой хронической анемии связаны с присутствием измененных вариантов гемоглобина, отличающихся по преимуществу нестабильностью. Такие нестабильные гемоглобины гораздо быстрее денатурируют в эритроцитах, чем нормальный гемоглобин, и именно это, очевидно, является главной причиной наблюдаемых в таких случаях различных патологических явлений. Некоторые аномальные ферменты, например вариант глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы Gd-Средиземноморский, также отличаются пониженной устойчивостью, и вторичные биохимические и клинические нарушения, наблюдаемые у его носителей, опять-таки могут в значительной мере зависеть от этого обстоятельства. Вероятно, многие другие наследственные нарушения имеют в своей основе аналогичные причины.
По-видимому, любое изменение первичной структуры белка, приводящее к существенному нарушению его нормальной трехмерной конформации, может привести к снижению стабильности. В тех случаях, когда происходит единичное аминокислотное замещение, степень такого эффекта будет зависеть от химических свойств и размеров замещаемого аминокислотного остатка, а также от места замещения. При этом самые различные замещения, происходящие в разных участках белковой молекулы, могут, как выяснилось, привести в основном к одним и тем же последствиям в отношении стабильности данного белка и таким образом вызвать одинаковые патологические процессы. Следовательно, разные мутации могут вызвать группу определенных расстройств, которые, однако, во всех отношениях кроме первичной структуры аномального белка будут неотличимы одна от другой. Можно также отметить, что различные небольшие делеции в гене, вызывающие выпадение одной или нескольких аминокислот и, следовательно, укорочение полипептидной цепи, могут обусловить в каждом случае значительное нарушение трехмерной структуры, выражающееся в резком снижении стабильности соответствующе- ш белка. Делеции большего размера, вызывая еще большее укорочение полипептида, часто могут привести к тому, что данный белок вообще будет отсутствовать. Аналогичные эффекты возможны и в результате мутаций, заключающихся в замене одного основания, приводящей к превращению триплета, кодирующего ту или иную аминокислоту, в триплет, кодирующий терминацию цепи.
При изучении свойств аномального ферментного белка несомненный интерес представляет исследование кинетики соответствующей ферментативной реакции. Так, например, важным фактором в развитии заболевания может быть изменение в сродстве ферментного белка к субстрату или к коферменту, что отразится на кинетике. Примером такого рода служит изменение кинетики аргининосукцинатсинтетазы при цитруллинемии, «атипичной» формы сывороточной холинэстеразы при чувствительности к суксаметонию и варианта Gd-Оклахома глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы, вызывающего особую форму хронической гемолитической анемии. Во Всех этих случаях оказалось, что константы Михаэлиса (К т) с субстратом значительно превышают нормальные значения, и этого, по-видимому, достаточно для того, чтобы объяснить патологические явления, характерные для данных заболеваний.
Можно ожидать, что многие единичные аминокислотные замещения в ферментном белке так или иначе отразятся на его кинетических параметрах, вызывая изменения либо в конформации, либо в химической структуре активного центра. Такие же замещения могут привести также к изменению других химических свойств ферментного белка, например его стабильности. Совершенно очевидно, что оценка относительной роли этих изменений может оказаться важной для выяснения патологии того или иного заболевания. Интересно в связи с этим рассмотреть вариант Gd-Средиземноморский глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы. Хотя структурные изменения в этом аномальном ферментном белке в деталях еще не известны, выяснены, однако, некоторые существенные отличия в его свойствах от нормального фермента. Он значительно менее стабилен, константы Михаэлиса как для субстрата (глюкозо-6-фосфата), так и для кофермента (НАДФ) у него ниже и, кроме того, он более эффективно использует аналог субстрата 2-дезоксиглюкозо-6-фосфат. Клиническое нарушение, связанное с этим аномальным ферментом, - фавизм - почти наверняка обусловлено очень низким уровнем активности фермента в измененных эритроцитах, а это последнее обстоятельство зависит главным образом от выраженной нестойкости ферментного белка. Измененная же кинетика играет, вероятно, лишь второстепенную роль или не имеет никакого значения в развитии данной патологии, тем более, что пониженные константы Михаэлиса для субстрата и кофермента должны быть связаны с повышенной активностью.
Разные мутации могут привести к недостаточности того или иного определенного фермента, вызывая либо синтез аномального ферментного белка с измененной кинетикой или стабильностью, либо понижение скорости синтеза ферментного белка, либо прекращение синтеза вообще. Для многих наследственных заболеваний удалось даже точно установить фермент, недостаточность которого играет центральную роль в развитии патологий, хотя в большинстве случаев истинная молекулярная основа ферментной аномалии остается неясной. Эти заболевания относят обычно к категории «врожденных нарушений обмена», однако в принципе к ним следует относить любую наследственную болезнь. Однако по причинам исторического порядка такое разделение сохранилось. Различные примеры таких заболеваний рассматривались выше.
Известен еще один, необычный вид биохимических нарушений, для которых характерно аномально высокое содержание некоторых веществ в жидкостях организма или клетках при относительной недостаточности других веществ. То, каковы эти изменения, зависит от функции данного фермента в нормальном обмене веществ и от его локализации в тканях. Степень же их, а в какой-то мере и их распределение зависят от того, насколько понижена ферментативная активность. При некоторых заболеваниях активность может вовсе отсутствовать, тогда как при других она только в большей или меньшей степени снижена.
Клиническая картина, наблюдаемая при этих метаболических аномалиях, вероятно, представляет собой вторичный результат нарушения биохимических процессов, обусловленного недостаточностью определенного фермента. Однако существо причинных взаимоотношений в таких случаях часто бывает трудно выяснить. Приведем в качестве примера фенилкетонурию. Это заболевание хорошо изучено, и в настоящее время удалось многое выяснить относительно характера метаболических нарушений и изменения концентраций ряда метаболитов при фенилкетонурии, однако до сих пор невозможно удовлетворительно объяснить, почему наиболее характерным симптомом этого заболевания является резко выраженная умственная отсталость. Очевидно, при данном биохимическом нарушении каким-то образом повреждаются нейроны развивающегося мозга. Однако суть этого процесса все еще не ясна.
Пожалуй, следует еще раз затронуть вопрос о том, насколько неожиданной часто бывает связь между клиническими синдромами и биохимическими нарушениями; которые лежат в их основе. Хорошим примером подобной ситуации служит заболевание, известное под названием гомоцистинурии. Клинический синдром при этом нарушении обмена очень сложен, и в числе характерных симптомов отмечаются такие весьма различные проявления, как умственная отсталость, эктопия хрусталика, склонность к артериальным и венозным тромбозам и аномалии развития костей. При систематическом обследовании большой группы больных с умственной отсталостью (определялось содержание в моче аминокислот) было обнаружено характерное повышение уровня гомоцистина в моче. Это открытие привело к обнаружению выраженного нарушения обмена метионина, обусловленного недостаточностью фермента цистатионинсинтетазы (L-сериидегидрогеназы). Несмотря на то что метаболический путь превращения метионина в цистин был подробно изучен еще до открытия гомоцистинурии, биохимики вряд ли смогли бы предсказать, что нарушение этого метаболического пути может вызвать тот комплекс патологических проявлений, который наблюдается при этом заболевании. Хотя почти не вызывает сомнений, что возникновение этих клинических симптомов каким-то образом связано с первичной недостаточностью цистатионинсинтетазы, мы все же не знаем, какова в данном случае конкретная причинная связь.
Другой пример - болезнь Помпе. Уже давно было выяснено, что при этом заболевании происходит прогрессирующее накопление гликогена в разных тканях, особенно в миокарде. Однако, несмотря на то что основные пути синтеза и распада Гликогена были, по-видимому, установлены и были изучены связанные с ними ферменты, существо химических процессов, лежащих в основе болезни Помпе, оставалось неясным. Открытие того, что это заболевание обусловлено специфической недостаточностью α-(1,4)-глюкозидазы, присутствующей в норме вместе с другими гидролазами во внутриклеточных органеллах, называемых лизосомами, оказалось совершенной неожиданностью, поскольку, прежде никто не думал, что этот фермент играет сколько-нибудь существенную роль в распаде гликогена.
На этих примерах мы убеждаемся в том, что имеется еще очень много таких наследственных нарушений, для которых совершенно неизвестны ферменты (или другие белки), недостаточностью которых они вызваны, или даже участок обмена, с которым связаны эти ферменты. Ключ ко всем этим проблемам, вероятно, содержится во всей симптоматике заболевания, однако в большинстве случаев мы не умеем его находить, и до сих пор еще никому не удавалось на этой основе понять, какие именно биохимические системы следует изучать в каждом конкретном случае.
- II. ДОМИНАНТНОСТЬ И РЕЦЕССИВНОСТЬ
По мере все более глубокого проникновения в молекулярную патологию того или иного заболевания мы все больше узнаем и о характере его наследованния и, следовательно, о том, почему оно должно встречаться преимущественно в гетерозиготном состоянии, т. е. наследоваться по доминантному типу, или же проявляться только в гомозиготном состоянии и таким образом относиться к рецессивным болезням.
Иллюстрируем сказанное на примере серповидноклеточной болезни, наследуемой по рецессивному типу. Клинические нарушения, характерные для этого заболевания, обусловлены тем, что гемоглобин, находящийся в эритроцитах, чрезвычайно плохо растворим, когда он теряет кислород; в результате происходит характерная деформация эритроцитов (серповидность) in vivo в тех частях кровяного русла, где давление кислорода понижено. У гетерозигот по гену серповидноклеточности около 65% гемоглобина, находящегося в эритроцитах, обычно приходится на нормальную его форму, и всего около 35% - на измененную. При этом общее количество гемоглобина на клетку остается почти нормальным. Смесь обеих форм гемоглобина в целом обладает пониженной растворимостью по сравнению с нормальным гемоглобином, и серповидноклеточность эритроцитов можно легко продемонстрировать in vitro, понизив в достаточной степени напряжение кислорода. Однако необходимая степень снижения напряжения кислорода в этих условиях превышает ту, которая в норме имеет место in vivo, и потому неблагоприятные последствия у гетерозигот обычно не встречаются, так что они в общем вполне здоровы.
Отсюда следует одно важное обстоятельство, а именно, термины «доминантный» и «рецессивный», вообще говоря, имеют смысл только в отношении определенного признака или фенотипа. Серповидноклеточная болезнь наследуется как рецессивный признак; однако сам феномен серповидноклеточности, т. е. характерная деформация эритроцитов при соответствующей обработке in vitro, наследуется как доминантный признак, поскольку он встречается как у гетерозигот, так и у гомозигот по аномальному гену.
Теперь сравним «рецессивную» серповидноклеточную болезнь с наследуемыми по доминантному типу формами хронической анемии, обусловленными так называемыми нестабильными гемоглобинами. При этих анемиях в эритроцитах гетерозигот синтезируется как нестабильный, так и нормальный гемоглобин. Однако из-за быстрой денатурации нестабильной формы количество ее, а следовательно, и общее количество гемоглобина, находящегося в функционально активном состоянии, в процессе созревания эритроцитов снижается. В результате возникает хроническая анемия, которая далее осложняется в связи с осаждением денатурированного аномального гемоглобина, что способствует ускоренному разрушению эритроцитов и удалению их из кровотока. Таким образом, в противоположность тому, что наблюдается у гетерозигот по гену серповидноклеточности, нормальный гемоглобин, синтезируемый такими гетерозиготами, не способен компенсировать неблагоприятное воздействие аномальной формы гемоглобина на эритроциты. Гены, определяющие различные варианты нестабильного гемоглобина, встречаются чрезвычайно редко, поэтому соответствующие гомозиготы не наблюдались. Можно; однако, предвидеть, что в гомозиготном состоянии эти гены должны вызывать крайне тяжелые формы анемии, часто сопровождающиеся смертельным исходом в раннем детстве.
Вопрос о том, наследуется ли данное заболевание, вызываемое недостаточностью какого-либо определенного фермента, по рецессивному или доминантному типу, может в значительной мере зависеть от среднего уровня активности данного фермента у гомозигот по нормальному аллелю и в особенности от того, каков в норме его избыток по сравнению с минимальным уровнем, необходимым для поддержания функции. В гетерозиготном состоянии уровень определенного фермента обычно является промежуточным между нормальным и тем, который отмечается у гомозигот по аналогичному гену. В крайних случаях, когда аномальный ген вызывает полное исчезновение ферментативной активности, у гетерозигот обычно обнаруживается примерно половина средней активности, характерной для гомозигот по нормальному гену. Если, как это, по-видимому, обычно бывает, уровень активности у гомозигот по нормальному аллелю в среднем во много раз превышает минимум, необходимый для нормальной метаболической функции, то пониженная активность, отмечаемая у гетерозигот, также оказывается до некоторой степени избыточной и не вызывает неблагоприятных последствий. Клинические нарушения проявятся поэтому только у гомозигот по аномальному гену, у которых активность, вероятно, снижена настолько, что оказывается недостаточной для поддержания нормальной функции. В действительности, большинство так называемых врожденных нарушений обмена, выявленных до настоящего времени, наследуется по репрессивному типу, и можно сделать вывод, что в норме уровень соответствующих ферментов значительно превышает критический (т. е. минимальный уровень, необходимый для поддержания нормальной функции). Таким образом, имеется как бы значительный «запас прочности».
Доминантный тип наследования заболеваний, обусловленных ферментной недостаточностью, наиболее вероятен в тех случаях, когда данный фермент лимитирует скорость метаболического пути, в котором он принимает участие: уровень активности таких ферментов в норме вообще близок к минимуму, необходимому для поддержания нормальной функции.
III. ГЕТЕРОГЕННОСТЬ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕН
Очень часто оказывалось, что синдром, который первоначально считали самостоятельной нозологической единицей, обусловленной одним аномальным геном, на самом деле есть не что иное, как целая группа разных заболеваний, возникающих как следствие различных мутаций и имеющих каждое свой особый патогенез. Степень генетической гетерогенности, которая может выявиться для заболеваний, на первый взгляд кажущихся моноэтиологическими, может быть весьма значительной, и, по-видимому, не остается сомнений, что такая гетерогенность представляет собой широко распространенное явление.
То обстоятельство, что несколько совершенно различных аномальных генов часто имеют весьма сходное или даже идентичное клиническое проявление, неудивительно. Утрата функции того или иного из ферментов, участвующих в одном и том же метаболическом пути, или же таких ферментов, Которые связаны друг с другом в сложных физиологических взаимоотношениях, естественно, может дать одинаковые или весьма сходные конечные результаты на клиническом уровне. Таким образом, самые разные аномальные гены, влияя на различные ферменты, могут привести к весьма сходным клиническим последствиям. Далее, уменьшение активности данного ферментного или другого белка может быть вызвано изменением структуры различных полипептидных цепей, кодируемых разными генными локусами, или же может быть следствием мутации в каком-либо локусе, специфически связанном с регуляцией скорости синтеза данного белка. Наконец, разные мутации могут происходить в одном и том же локусе, и хотя они по-разному изменяют структуру соответствующей поли- пептидной цепи, в каждом случае эти изменения могут привести к утрате определенной функции и, следовательно, к весьма сходным клиническим проявлениям. Таким образом, одна и та же клиническая картина в действительности может быть обусловлена мутациями в нескольких различных локусах или же в одном локусе.
Врожденная метгемоглобинемия представляет собой хорошо изученный случай, иллюстрирующий подобную ситуацию. Характерное клиническое проявление этого редкого синдрома - резкий цианоз, обусловленный тем, что значительная часть железа гемоглобина в эритроцитах и циркулирующей крови находится в трехвалентном состоянии и неспособна переносить кислород. Метгемоглобинемия проявляется при рождении или в самом раннем детстве и остается на протяжении всей жизни без существенных колебаний. У большинства пораженных не отмечается никаких тяжелых клинических проявлений, хотя иногда эта аномалия бывает связана с некоторой степенью умственной отсталости. Врожденную метгемоглобинемию следует отличать от других причин хронического цианоза, таких, например, как врожденные пороки сердца, что, однако, обычно легко удается при клиническом обследовании.
Уже первые исследования этого заболевания показали, что на генетическом уровне аномалия встречается в двух формах. В некоторых случаях это нарушение наследуется, по-видимому, по аутосомно-рецессивному, а в других - по аутосомно-доминантному типу. При рецессивной форме была обнаружена специфическая сильно выраженная недостаточность метгемоглобинредуктазы эритроцитов. У пораженных индивидуумов активность этого фермента была очень низкой, а часто ее едва удавалось определить. У их родителей, детей и других родственников, которых можно было считать гетерозиготными по соответствующему гену, уровень активности этого фермента был частично снижен, однако степень подавления активности, очевидно, была недостаточной для того, чтобы привести к выраженной метгемоглобинемии или цианозу. Данные электрофоретического исследования остаточной ферментативной активности у некоторых больных указывают на то, что по крайней мере в некоторых случаях причиной ферментной недостаточности может быть изменение структуры ферментного белка, причем это изменение неодинаково у больных из разных семей. Таким образом, в генном локусе (или локусах), кодирующем метгемоглобинредуктазу, вероятно, может встречаться несколько различных аномальных аллелей, способных вызывать это заболевание.
При доминантной форме активность метгемоглобинредуктазы не отличается от нормы. В большинстве таких случаев оказывается измененной структура самого гемоглобина, причем выявлен целый ряд различных отклонений от нормы. Каждое из них связано с заменой одной определенной аминокислоты, происходящей в той области молекулы, где к полипептидной цепи присоединена группа гема. При этом могут быть затронуты как α-, так и β-цепи, которые, конечно, кодируются разными генными локусами. Установлено, что в случаях мутаций по a-цепи цианоз отмечается с момента рождения, поскольку a-цепь содержится как в эмбриональном (α 2 γ 2), так и во взрослом (α 2 β 2) гемоглобинах, тогда как у мутантов по β-цепи цианоз появляется через несколько недель после рождения, когда взрослый гемоглобин становится преобладающим.
Таким образом, синдром врожденной метгемоглобинемии может быть обусловлен мутациями по крайней мере в трех различных генных локусах. Один из них определяет структуру метгемоглобинредуктазы, тогда как другие кодируют α- и β-цепи гемоглобина, причем в каждом из этих локусов, очевидно, может присутствовать несколько различных аномальных аллелей, вызывающих этот синдром. Имеется сообщение еще об одной форме врожденной метгемоглобинемии, которая наследуется, по-видимому, как аутосомно-доминантное заболевание, но не связана с какими-либо изменениями ни в гемоглобине, ни в метгемоглобинредуктазе, следовательно, такое же клиническое нарушение может быть вызвано также мутациями в других генных локусах помимо трех названных.
Врожденная метгемоглобинемия - чрезвычайно редкое заболевание; в большинстве популяций она встречается не чаще, чем у одного из нескольких сот тысяч новорожденных. Однако уже выявлено не менее 8 различных аномальных генов, вызывающих это заболевание, причем синдромы, которые каждый из них вызывает, трудно, а то и невозможно различить только по клиническим проявлениям. Можно полагать, что такая же степень генетической гетерогенности будет обнаружена для многих других наследственных заболеваний, которые в настоящее время описаны только клинически или, самое большее, на уровне вторичных биохимический или физиологических нарушений, обусловленных аномалией соответствующего ферментного или иного белка.
Рассмотрим, к примеру, фенилкетонурию. Характерные биохимические изменения, наблюдаемые в крови, спинномозговой жидкости и моче при этом заболевании, можно объяснить тем, что из-за недостаточности фермента фенилаланин - 4-гидроксилазы нормальное метаболическое превращение фенилаланина в тирозин не происходит. Это заболевание наследуется как аутосомно-рецессивное, и обычно полагали, что все больные являются гомозиготами по одному и тому же аномальному гену. Однако на самом деле возможен целый ряд различных аномальных генов, которые могут неодинаковыми путями привести к утра те активности данного фермента. Если это так, то среди больных могут встречаться гомозиготы по тому или иному из этих генов, а также гетерозиготы по двум из них. Кроме того, причиной этого заболевания могут быть мутации в двух или более различных генных локусах. В настоящее время о структуре этого ферментного белка и о регуляции скорости его синтеза известно еще слишком мало, чтобы попытаться оценить, насколько правдоподобно такое предположение. Неизвестны также какие-либо, маркеры сцепления, которые могли бы помочь выяснить, действительно ли это заболевание могут вызвать гены, находящиеся в разных локусах.
Различные мутации, обусловливающие недостаточность данного фермента, безусловно, могут различаться по степени нарушения, которое они вызывают, и, следовательно, по тяжести его клинических проявлений. Некоторые мутации могут приводить к полной утрате функционально активного фермента, и мутанты, у которых это по разным причинам произошло, часто могут оказаться пораженными «одинаковой» болезнью. Однако в тех случаях, когда ферментативная активность исчезает неполностью, степень недостаточности у разных мутантов может колебаться в широких пределах. И до тех пор, пока не будут выявлены молекулярные и генетические различия, лежащие в основе разных случаев заболевания, может казаться, что мы имеем дело с одной наследственной болезнью, вызываемой, по всей видимости, определенным аномальным геном, клинические проявления и тяжесть которой отличаются высокой степенью вариабельности. Почти наверное многие обычно наблюдаемые клинические варианты болезни, рассматриваемой как нозологическая единица, обусловлены этой общей причиной.
Примером такой ситуации, когда колебания функциональной активности того или иного фермента и клинических проявлений обусловлены различными мутациями, повреждающими данный ферментный белок, может служить случай глюкозо-6-фосфат - дегидрогеназы, для которой известно множество вариантов. Обнаружено почти 30 вариантных форм этого ферментного белка. Они различаются между собой по электрофоретической подвижности, константам Михаэлиса, термостабильности и оптимумам pH. По-видимому, все они определяются серией аллелей, каждый из которых вызывает определенное структурное изменение. Поскольку эти аллели находятся в локусе, расположенном в Х-хромосоме, у мужчин удается изучать влияние каждого из этих аллелей в отдельности на уровень ферментативной активности. Большинство таких исследований было проведено на эритроцитах; обнаружено, что клетки, содержащие неодинаковые варианты фермента, существенно различаются по средней активности Г-6-ФД. В некоторых случаях обнаруживаются лишь следы активности, в других отмечается не столь резкое, но тем не менее четко выраженное снижение ферментативной активности. Встречаются также варианты фермента, лишь незначительно отличающиеся по средней активности от нормального фермента. Эти различия в уровне активности часто могут быть обусловлены неодинаковой стабильностью ферментных белков. Однако в некоторых случаях важную роль может играть изменение в кинетических или других свойствах фермента.
В некоторых случаях степень недостаточности фермента и нарушения обмена эритроцитов выражены достаточно сильно для того, чтобы вызвать состояние хронической гемолитической анемии (из-за преждевременного разрушения эритроцитов). В других случаях пораженные индивидуумы в обычных условиях здоровы, однако у них наблюдается склонность к развитию симптомов гемолиза под влиянием агентов, безвредных для других индивидуумов. Так, например, носители вариантного аллеля Gd Mediterranean чувствительны к некоторым веществам, содержащимся в конских бобах, а носители аллеля Gd A- широко распространенного среди негров, чувствительны к примахину и некоторым сульфамидным препаратам. Имеются также другие варианты Г-6-ФД, которые, по-видимому, не связаны с развитием какой бы то ни было патологии; вообще же степень ферментативной недостаточности, которая варьирует в широких пределах, в какой-то мере коррелирует с тяжестью клинических последствий.
Такого же рода взаимоотношения показаны и в отношении нарушений других ферментов. Особенно интересен пример гипоксантин: гуанин - фосфорибозилтрансферазы - фермента, в норме связанного с образованием мочевой кислоты. Леш и Нихан описали сложный и очень тяжелый неврологический синдром у детей, который характеризуется умственной отсталостью, спастическими параличами центрального происхождения, хореоатетозом и своеобразным нарушением поведения, проявляющимся в самоистязающих укусах. Было обнаружено, что это состояние связано с гиперурикемией вследствие повышенного образования мочевой кислоты, что в некоторых случаях сопровождается появлением уратных камней в мочевых путях и симптомами подагры. Оказалось, что это заболевание вызвано полным отсутствием активности гипоксантин: гуанин - фосфорибозилтрансферазы; недостаточность обусловлена а нормальным геном, локализованным в Х-хромосоме.
Поскольку этот фермент участвует в образовании мочевой кислоты, он в дальнейшем был исследован у взрослых больных с типичной клинической картиной острого подагрического артрита или почечнокаменной болезни, а также у индивидуумов с гиперурикемией, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты. У таких больных в нескольких случаях была обнаружена недостаточность этого фермента, хотя и не столь резко выраженная, как при синдроме Леша - Нихана. Ясно, что встречается несколько совершенно различных типов аномалий, ведущих к гиперурикемии, однако в одной и той же семье у всех пораженных выявляется одна и та же аномалия. Так, в одной семье ферментативная активность у пораженных индивидуумов, согласно определениям (определения проводились на эритроцитах, в качестве субстрата использовали гипоксацтин и гуанин), составляла всего около 1% нормальной величины, а ферментный белок был значительно более термолабилен, чем нормальный фермент. В другой семье у больных также отмечалась значительно пониженная ферментативная активность, однако ее снижение при использовании гуанина в качестве субстрата было значительно сильнее выражено, чем с гипоксантином; это указывает на измененный характер субстратной специфичности. Помимо этого фермент в данном случае. оказался менее термолабильным, чем в норме.
Все это указывает на то, что в разных семьях встречаются различные аномальные гены, каждый из которых контролирует образование структурно отличной формы, ферментного белка, обладающей аномальными свойствами. Каждая из них, очевидно, приводит к резко выраженной ферментной недостаточности, проявляющейся в повышенном образовании мочевой кислоты, что сопровождается гиперурикемией, причем клинические проявления (подагра и почечнокаменная болезнь) в разных случаях весьма сходны между собой. Тем не менее клиническая картина резко отличается от синдрома Леша - Нихана, который, по-видимому, возникает как следствие полного или почти полного отсутствия фермента и сопровождается тяжелым неврологическим расстройством, проявляющимся в детстве.
В заключение следует отметить следующее. Различия в проявлении определенных наследственных болезней у отдельных лиц могут зависеть не только от того, что они вызваны разными мутантными генами, определяющими характерное изменение фермента или другого белка, которое и служит главной причиной заболевания; они зависят еще от особенностей всей генетической конституции носителя данного аномального гена. Поскольку во многих генных локусах могут присутствовать разные нормальные аллели, нельзя, вероятно, найти двух индивидуумов, за исключением монозиготных близнецов, в точности одинаковых по своему «генетическому фону». Эти различия «генетического фона», безусловно, могут влиять на проявления того или иного расстройства, поскольку от них зависят многие условия биохимической и физиологической среды, в которой должна реализоваться активность данного аномального гена. Некоторые комбинации генов в непораженных локусах могут ослабить патологические проявления, тогда как другие, напротив, - усилить их. Но поскольку эти разнообразные комбинации генов часто практически не приводят к видимым различиям между индивидуумами, не имеющими данного аномального гена, определить механизм, посредством которого они влияют на проявление аномального гена, дело крайне трудное.
Необходимо отличать изменчивость, зависящую от других локусов, помимо того, в котором находится данный аномальный ген, и изменчивость, обусловленную присутствием различных «нормальных» аллелей в том же самом локусе. Второй источник изменчивости, разумеется, возможен только в том случае, если больные являются гетерозиготами (т. е. при «доминантных» болезнях). Было установлено, что в одном и том же генном локусе могут встречаться несколько различных аллелей, по-разному влияющих на функцию и не обязательно вызывающих явное заболевание. Иногда два или более из этих аллелей распространены относительно широко, так что рассматриваемый аномальный ген может находиться в гетерозиготной комбинации с тем или иным из этих различных «нормальных» аллелей. Это может; повлиять на проявление симптомов заболевания. Такой эффект нередко называют аллельной модификацией. Он и определяет то обстоятельство, что между сибсами сходство в проявлении определенной формы заболевания бывает большим, чем между родителями и детьми.
- IV. НАСЛЕДСТВЕННОСТЬ И СРЕДА
Характерные черты индивидуума зависят не только от набора его генов, и, следовательно, от набора ферментов и других белков, которые образуются в его организме, но и от среды, в которой он развивается и живет. Взаимосвязи между тем, что Френсис Гальтон называет «природой» (nature) и «прокормом» (nurture), часто очень сложны и с трудом поддаются интерпретации. Однако нам безоговорочно ясна важность этих взаимосвязей в определении критериев того, что именно следует считать наследственными заболеваниями. Рассмотрим этот вопрос на примере нескольких болезней, для которых наследственная аномалия выявлена на уровне фермента и более или менее выяснены факторы среды, влияющие на ее проявление.
Прежде всего следует упомянуть о галактоземии. Это заболевание выражается в неспособности усваивать моносахарид галактозу из-за генетически обусловленной недостаточности фермента галактозо-1-фосфат уридилтрансферазы. Галактоза в составе дисахарида лактозы служит главным углевидным компонентом молока, и поэтому обычно грудные дети получают ее в больших количествах. В отсутствие названной трансферазы обмен галактозы нарушается. Содержание галактозы в крови повышается, в клетках накапливается галактозо-1-фосфат; все это вызывает тяжелые клинические симптомы. Развитие ребенка нарушается, он медленно прибавляет в весе, нередко Наблюдаются поражения печени и мозга, развиваются катаракты. Если, однако, ребенку давать пищу, не содержащую галактозы, но полноценную в других отношениях, то наступает быстрое улучшение. На практике, если диагноз поставлен достаточно рано, до того как наступили необратимые изменения, то ребенок может расти нормальным и здоровым.
Поэтому галактоземию можно в некотором смысле рассматривать как врожденную утрату способности соответствующим образом реагировать на один из нормальных факторов среды, а именно на лактозу, содержащуюся в молоке. При соответствующем изменении среды нарушение может быть предотвращено. Хотя у данного индивидуума фермент по-прежнему будет отсутствовать при новых условиях среды, это не будет иметь клинических последствий. Он останется предрасположенным к данной болезни, но клинически она не проявится.
Наследственная непереносимость фруктозы еще раз иллюстрирует это явление. В данном случае речь идет о недостаточности альдолазы печени (альдолаза В), необходимой для нормального обмена фруктозы. Прием с пищей фруктозы или сахарозы вызывает тяжелые симптомы. Если же фруктозу исключить из рациона, то повреждающего действия не будет. В отличие от галактозы фруктоза не является обязательной составной частью нормальной пищи грудных детей. Вследствие этого проявления и тяжесть этой болезни колеблются в более широких пределах. По-видимому, важный фактор при этом - момент прекращения кормления грудью. Если ребенка рано переводят на искусственное вскармливание, при котором он получает сахарозу, то его состояние быстро ухудшается. Если природа нарушения не распознана, то дело может дойти до необратимых изменений. Если, однако, ребенка продолжают кормить грудью в течение нескольких месяцев, то часто он начинает потом сам отвергать пищу, которая ему вредит; в это время уже гораздо больше вероятность того, что аномалия будет распознана. Помимо этого, у таких детей обычно развивается отвращение к сахару, сладостям и фруктам, и таким образом они сами оберегают себя. Итак, ясно, что тяжесть проявлений наследственных заболеваний может в значительной мере зависеть от совершенно случайных и, по-видимому, не связанных между собой факторов среды. В данном случае таким фактором является время отнятия от груди. Кстати, на этом примере видно также, что предпочтение той или иной пищи может быть прямым следствием ферментной аномалии.
Особенно ярко зависимость наследственности от факторов среды предстает перед нами на примере фавизма. Это. заболевание, выражающееся в тяжелой интермиттирующей гемолитической анемии, приступы которой провоцируются приемом с Пищей конских бобов (Vicia faba), известно уже давно. Фавизм особенно распространен на Ближнем Востоке и в некоторых районах южной Европы, т. е. в тех областях, где бобы являются обычным пищевым продуктом. Однако, фавизм развивается далеко не у всех людей, которые едят бобы. Он возникает лишь у людей с генетически детермированной недостаточностью Г-6-ФД, обычно обусловленной присутствием варианта Gd-Средиземноморский. Таким образом, для того, чтобы болезнь проявилась, нужно, чтобы данный индивидуум был носителем соответствующего гена и принимал в пищу бобы. Итак, для развития заболевания существенны как генетический фактор, так и фактор среды. В действительными дело обстоит даже еще сложнее, поскольку не у всех индивидуумов с этой специфической ферментной недостаточностью, которые едят конские бобы, развивается болезнь крови, а у тех, у кого она возникает, тяжесть болезни может быть неодинаковой. Причины этого не вполне ясны, но имеются некоторые указания на то, что дело здесь, возможно, в действии каких-то дополнительных генетических факторов, а также в различиях в количестве съедаемых бобов и в том, в каком виде они принимаются в пищу.
Не вызывает никаких сомнений, что галактоземия является наследственным заболеванием, поскольку она проявляется у всех индивидуумов с соответствующей генетической конституцией. Фактор среды, к которому они чувствительны, присутствует повсеместно. То же по существу справедливо и для наследственной непереносимости фруктозы, но в этом случае фактор среды несколько более вариабелен, и это влечет за собой различия в степени тяжести клинических проявлений болезни. Однако фавизм нельзя рассматривать как болезнь, вызываемую только наследственным фактором или только фактором среды, и возможно, что это относится также ко многим другим заболеваниям, встречающимся в клинической практике.
На практике вопрос о том, относить ли то или иное заболевание к наследственным или же к обусловленным факторами среды, приходится решать в зависимости от относительной частоты наследственного предрасположения и провоцирующих факторов среды. Если наследственное, предрасположение встречается относительно редко, а провоцирующий фактор среды распространен достаточно широко, а то и повсеместно (как это имеет место в случае галактоземии), то данное заболевание следует относить к наследственным. Если же, напротив, генетическое предрасположение. относительно обычно, а неблагоприятные условия среды встречаются нечасто, то факторы среды, видимо, приходится считать наиболее важной причиной.
Рассмотрим в качестве примера цингу. Насколько нам известно, люди и другие приматы неспособны синтезировать L-аскорбиновую кислоту (витамин С). Следовательно, если по тем или иным причинам в их пище содержится недостаточно этого витамина, то у них развивается цинга. У большинства других млекопитающих этого не происходит, так как они, по-видимому, могут сами синтезировать L-аскорбиновую кислоту из D-глюкозы:
D-глюкоза → Лактон D-глюкуроновой кислоты → Лактон L-гулоновой кислоты →
L-аскорбиновая кислота.
Очевидно, у человека и других приматов необходимый ген был утерян в ходе эволюции, а с ним и фермент, способный превращать лактон L-гулоновой кислоты в L-аскорбиновую кислоту. Таким образом, цинга с достаточным основанием рассматривается как заболевание, вызываемое неблагоприятным фактором среды, а именно недостатком витамина С в пище. Однако с равным основанием можно утверждать, что она обусловлена врожденным нарушением обмена веществ, общим для всего человечества.
В некоторых случаях, конечно, и наследственное предрасположение к данному, заболеванию может быть относительно редким и встречаемость определенных факторов среды, которые провоцирует это заболевание, может быть низкой. При таких обстоятельствах заболевание также должно быть редким и распространенным весьма неравномерно, а результаты семейных обследований могут вовсе не обязательно показывать, что в его возникновении какую-то роль играют наследственные факторы. Простой моделью ситуации такого рода является встречаемость нарушения, известного как чувствительность к суксаметонию. Приблизительно в одном случае из 2000 отмечается высокая чувствительность к суксаметонию, часто применяемому в качестве мышечного релаксанта при хирургических операциях. Такая чувствительность обусловлена либо синтезом атипичной формы сывороточной холинэстеразы, значительно менее эффективно разрушающей этот препарат, чем обычный фермент, либо вообще отсутствием синтеза данного фермента. В обоих случаях вызываемый этим препаратом паралич мышц и связанная с ним остановка дыхания оказываются слишком продолжительными. Однако если пораженные индивидуумы не подвергаются воздействию такого необычного и в общем-то искусственного, фактора среды, каким является суксаметоний, то они, по-видимому, вполне здоровы. Таким образом, для того чтобы возникло клиническое отклонение от нормы, в данном случае необходимо сочетание редкого наследственного предрасположения и необычных условий среды. Не удивительно поэтому, что семейный характер этой аномалии часто не удается распознать.
Если сопоставить весь спектр болезней и аномалий у человека, то на одном полюсе окажутся такие заболевания, как серповидноклеточная анемия, фенилкетонурия, гемофилия, мышечная дистрофия и т. п., которые мы рассматриваем как наследственные, поскольку они развиваются у всех носителей соответствующих генов. На другом полюсе будут находиться болезни, обусловленные преимущественно факторами внешней среды: например тяжелые инфекции, такие, как чума, сибирская язва, тиф и т. п., т. е. такие, которые, как правило, поражают всех, кто сталкивается с провоцирующими заболевание факторами. Однако имеется много заболеваний, часто, достаточно широко распространенных, для развития которых, по-видимому, важны как наследственный фактор, так и фактор среды. Типичными примерами таких заболеваний служат шизофрения, сахарный диабет и язвенная болезнь. Для всех этих заболеваний характерно наличие наследственного предрасположения, но в то же время ясно, что болезнь развивается только у части генетически предрасположенных индивидуумов. Однако во всех подобных случаях нам не известна природа первичных эффектов соответствующих генов. Кроме того, мы не в состоянии достаточно четко определить те условия среды, которые приводят к возникновению заболевания у одних индивидуумов в отличие от других, также генетически предрасположенных к нему.
Клинические нарушения в действительности развиваются только у небольшой части популяции (заштрихованный сектор), т. е. у тех индивидуумов, для которых генетическое предрасположение сочетается с воздействием неблагоприятных условий среды.
Практическое значение такой постановки вопроса состоит в том, что она помогает, после того как найдены способы выявления (с помощью генетических методов) в данной популяции предрасположенных к тому или иному заболеванию индивидуумов, обнаружить далее критические факторы среды. По существу, следует выяснить, при каких условиях среды реализуется генетическое предрасположение. Если это будет установлено, то можно соответствующим образом изменить условия среды, прежде чем у предрасположенных индивидуумов разовьются клинические нарушения.
Разумеется, для разных заболеваний доля генетически предрасположенных людей в популяции может быть различной - очень малой или, наоборот, большой, да и часть популяции, подвергающаяся воздействию неблагоприятных условий среды, также может варьировать по величине. Сверх того, не исключено, что или иной вид предрасположения обусловлен несколькими действующими по-разному. Но поскольку эффекты таких генов неодинаковы, то и степень предрасположения будет варьировать. Таким образом, на самом деле все линии должны быть далеко не столь четкими.
При всем том простой подход, который иллюстрирует приводимая схема, весьма полезен при рассмотрении проблем, возникающих в связи с патологическими состояниями, в особенности более распространенными из них. Мы приходим к примечательному парадоксу. Оказывается, что изучение генетики многих болезней может привести к разработке методов их предотвращения или лечения, заключающихся исключительно в изменениях среды. Весьма возможно, что одним из наиболее важных социальных и медицинских аспектов приложения генетических исследований окажется регулирование условий среды, поскольку чем точнее мы можем охарактеризовать генетическую конституцию индивидуума, тем яснее нам станет, каким образом следует изменять приспосабливать условия среды соответственно его потребностям.
Изменчивость — способность живых организмов приобретать новые признаки и свойства. Благодаря изменчивости, организмы могут приспосабливаться к изменяющимся условиям среды обитания.
Различают две основные формы изменчивости : наследственная и ненаследственная.
Наследственная , или генотипическая , изменчивость — изменения признаков организма, обусловленные изменением генотипа. Она, в свою очередь, подразделяется на комбинативную и мутационную. Комбинативная изменчивость возникает вследствие перекомбинации наследственного материала (генов и хромосом) во время гаметогенеза и полового размножения. Мутационная изменчивость возникает в результате изменения структуры наследственного материала.
Ненаследственная , или фенотипическая , или модификационная , изменчивость — изменения признаков организма, не обусловленные изменением генотипа.
Мутации
Мутации — это стойкие внезапно возникшие изменения структуры наследственного материала на различных уровнях его организации, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.
Термин «мутация» введен в науку Де Фризом. Им же создана мутационная теория , основные положения которой не утратили своего значения по сей день.
- Мутации возникают внезапно, скачкообразно, без всяких переходов.
- Мутации наследственны, т.е. стойко передаются из поколения в поколение.
- Мутации не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа (как при модификационной изменчивости), они являются качественными изменениями.
- Мутации ненаправленны — мутировать может любой локус, вызывая изменения как незначительных, так и жизненно важных признаков в любом направлении.
- Одни и те же мутации могут возникать повторно.
- Мутации индивидуальны, то есть возникают у отдельных особей.
Процесс возникновения мутаций называют мутагенезом , а факторы среды, вызывающие появление мутаций, — мутагенами .
По типу клеток, в которых мутации произошли, различают: генеративные и соматические мутации.
Генеративные мутации возникают в половых клетках, не влияют на признаки данного организма, проявляются только в следующем поколении.
Соматические мутации возникают в соматических клетках, проявляются у данного организма и не передаются потомству при половом размножении. Сохранить соматические мутации можно только путем бесполого размножения (прежде всего вегетативного).
По адаптивному значению выделяют: полезные, вредные (летальные, полулетальные) и нейтральные мутации. Полезные — повышают жизнеспособность, летальные — вызывают гибель, полулетальные — снижают жизнеспособность, нейтральные — не влияют на жизнеспособность особей. Следует отметить, что одна и та же мутация в одних условиях может быть полезной, а в других — вредной.
По характеру проявления мутации могут быть доминантными и рецессивными . Если доминантная мутация является вредной, то она может вызвать гибель ее обладателя на ранних этапах онтогенеза. Рецессивные мутации не проявляются у гетерозигот, поэтому длительное время сохраняются в популяции в «скрытом» состоянии и образуют резерв наследственной изменчивости. При изменении условий среды обитания носители таких мутаций могут получить преимущество в борьбе за существование.
В зависимости от того, выявлен ли мутаген, вызвавший данную мутацию, или нет, различают индуцированные и спонтанные мутации. Обычно спонтанные мутации возникают естественным путем, индуцированные — вызываются искусственно.
В зависимости от уровня наследственного материала, на котором произошла мутация, выделяют: генные, хромосомные и геномные мутации.
Генные мутации
Генные мутации — изменения структуры генов. Поскольку ген представляет собой участок молекулы ДНК, то генная мутация представляет собой изменения в нуклеотидном составе этого участка. Генные мутации могут происходить в результате: 1) замены одного или нескольких нуклеотидов на другие; 2) вставки нуклеотидов; 3) потери нуклеотидов; 4) удвоения нуклеотидов; 5) изменения порядка чередования нуклеотидов. Эти мутации приводят к изменению аминокислотного состава полипептидной цепи и, следовательно, к изменению функциональной активности белковой молекулы. Благодаря генным мутациям возникают множественные аллели одного и того же гена.
Заболевания, причиной которых являются генные мутации, называются генными (фенилкетонурия, серповидноклеточная анемия, гемофилия и т.д.). Наследование генных болезней подчиняется законам Менделя.
Хромосомные мутации
Это изменения структуры хромосом. Перестройки могут осуществляться как в пределах одной хромосомы — внутрихромосомные мутации (делеция, инверсия, дупликация, инсерция), так и между хромосомами — межхромосомные мутации (транслокация).
Делеция — утрата участка хромосомы (2); инверсия — поворот участка хромосомы на 180° (4, 5); дупликация — удвоение одного и того же участка хромосомы (3); инсерция — перестановка участка (6).
Хромосомные мутации: 1 — парахромосом; 2 — делеция; 3 — дупликация; 4, 5 — инверсия; 6 — инсерция.
Транслокация — перенос участка одной хромосомы или целой хромосомы на другую хромосому.
Заболевания, причиной которых являются хромосомные мутации, относятся к категории хромосомных болезней . К таким заболеваниям относятся синдром «крика кошки» (46, 5р -), транслокационный вариант синдрома Дауна (46, 21 t21 21) и др.
Геномной мутацией называется изменение числа хромосом. Геномные мутации возникают в результате нарушения нормального хода митоза или мейоза.
Гаплоидия — уменьшение числа полных гаплоидных наборов хромосом.
Полиплоидия — увеличение числа полных гаплоидных наборов хромосом: триплоиды (3n ), тетраплоиды (4n ) и т.д.
Гетероплоидия (анеуплоидия ) — некратное увеличение или уменьшение числа хромосом. Чаще всего наблюдается уменьшение или увеличение числа хромосом на одну (реже две и более).
Наиболее вероятной причиной гетероплоидии является нерасхождение какой-либо пары гомологичных хромосом во время мейоза у кого-то из родителей. В этом случае одна из образовавшихся гамет содержит на одну хромосому меньше, а другая — на одну больше. Слияние таких гамет с нормальной гаплоидной гаметой при оплодотворении приводит к образованию зиготы с меньшим или большим числом хромосом по сравнению с диплоидным набором, характерным для данного вида: нулесомия (2n - 2), моносомия (2n - 1), трисомия (2n + 1), тетрасомия (2n + 2) и т.д.
На генетических схемах, приведенных ниже, показано, что рождение ребенка с синдромом Клайнфельтера или синдромом Тернера-Шерешевского можно объяснить нерасхождением половых хромосом во время анафазы 1 мейоза у матери или у отца.
1) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у матери
Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY | ||
Типы гамет | 24, XX 24, 0 | 23, X 23, Y | |||
F | 47, XXX
трисомия по Х-хромосоме |
47, XXY
синдром Клайнфельтера |
45, X0
синдром Тернера- Шерешевского |
45, Y0
гибель зиготы |
2) Нерасхождение половых хромосом во время мейоза у отца
Р | ♀46, XX | × | ♂46, XY |
Типы гамет | 23, X | 24, XY 22, 0 | |
F | 47, XXY
синдром Клайнфельтера |
45, X0
синдром Тернера- Шерешевского |
Заболевания, причиной которых являются геномные мутации, также относятся к категории хромосомных. Их наследование не подчиняется законам Менделя. Кроме вышеназванных синдромов Клайнфельтера или Тернера-Шерешевского, к таким болезням относятся синдромы Дауна (47, +21), Эдвардса (+18), Патау (47, +15).
Полиплодия характерна для растений. Получение полиплоидов широко используется в селекции растений.
Закон гомологических рядов наследственной изменчивости Н.И. Вавилова
«Виды и роды, генетически близкие, характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида, можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов. Чем ближе генетически расположены в общей системе роды и виды, тем полнее сходство в рядах их изменчивости. Целые семейства растений в общем характеризуются определенным циклом изменчивости, проходящей через все роды и виды, составляющие семейство».
Этот закон можно проиллюстрировать на примере семейства Мятликовые, к которому относятся пшеница, рожь, ячмень, овес, просо и т.д. Так, черная окраска зерновки обнаружена у ржи, пшеницы, ячменя, кукурузы и других растений, удлиненная форма зерновки — у всех изученных видов семейства. Закон гомологических рядов в наследственной изменчивости позволил самому Н.И. Вавилову найти ряд форм ржи, ранее не известных, опираясь на наличие этих признаков у пшеницы. К ним относятся: остистые и безостые колосья, зерновки красной, белой, черной и фиолетовой окраски, мучнистое и стекловидное зерно и т.д.
Наследственное варьирование признаков * | Рожь | Пшеница | Ячмень | Овес | Просо | Сорго | Кукуруза | Рис | Пырей | ||
Зерно | Окраска | Черная | + | + | + | — | — | + | + | + | + |
Фиолетовая | + | + | + | — | — | + | + | + | — | ||
Форма | Округлая | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |
Удлиненная | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||
Биол. признаки | Образ жизни | Озимые | + | + | + | + | + | ||||
Яровые | + | + | + | + | + | + | + | + |
* Примечание . Знак «+» означает наличие наследственных форм, обладающих указанным признаком.
Открытый Н.И. Вавиловым закон справедлив не только для растений, но и для животных. Так, альбинизм встречается не только в разных группах млекопитающих, но и птиц, и других животных. Короткопалость наблюдается у человека, крупного рогатого скота, овец, собак, птиц, отсутствие перьев — у птиц, чешуи — у рыб, шерсти — у млекопитающих и т.д.
Закон гомологических рядов наследственной изменчивости имеет большое значение для селекции, поскольку позволяет предугадать наличие форм, не обнаруженных у данного вида, но характерного для близкородственных видов. Причем искомая форма может быть обнаружена в дикой природе или получена путем искусственного мутагенеза.
Искусственное получение мутаций
В природе постоянно идет спонтанный мутагенез, но спонтанные мутации — достаточно редкое явление, например, у дрозофилы мутация белых глаз образуется с частотой 1:100 000 гамет.
Факторы, воздействие которых на организм приводит к появлению мутаций, называются мутагенами . Обычно мутагены подразделяют на три группы. Для искусственного получения мутаций используются физические и химические мутагены.
Индуцированный мутагенез имеет большое значение, поскольку дает возможность создания ценного исходного материала для селекции, а также раскрывает пути создания средств защиты человека от действия мутагенных факторов.
Модификационная изменчивость
Модификационная изменчивость — это изменения признаков организмов, не обусловленные изменениями генотипа и возникающие под влиянием факторов внешней среды. Среда обитания играет большую роль в формировании признаков организмов. Каждый организм развивается и обитает в определенной среде, испытывая на себе действие ее факторов, способных изменять морфологические и физиологические свойства организмов, т.е. их фенотип.
Примером изменчивости признаков под действием факторов внешней среды является разная форма листьев у стрелолиста: погруженные в воду листья имеют лентовидную форму, листья, плавающие на поверхности воды, — округлую, а находящиеся в воздушной среде, — стреловидную. Под действием ультрафиолетовых лучей у людей (если они не альбиносы) появляется загар в результате накопления в коже меланина, причем у разных людей интенсивность окраски кожи различна.
Модификационная изменчивость характеризуется следующими основными свойствами: 1) ненаследуемость; 2) групповой характер изменений (особи одного вида, помещенные в одинаковые условия, приобретают сходные признаки); 3) соответствие изменений действию фактора среды; 4) зависимость пределов изменчивости от генотипа.
Несмотря на то, что под влиянием условий внешней среды признаки могут изменяться, эта изменчивость не беспредельна. Это объясняется тем, что генотип определяет конкретные границы, в пределах которых может происходить изменение признака. Степень варьирования признака, или пределы модификационной изменчивости, называют нормой реакции . Норма реакции выражается в совокупности фенотипов организмов, формирующихся на основе определенного генотипа под влиянием различных факторов среды. Как правило, количественные признаки (высота растений, урожайность, размер листьев, удойность коров, яйценоскость кур) имеют более широкую норму реакции, то есть могут изменяться в широких пределах, чем качественные признаки (цвет шерсти, жирность молока, строение цветка, группа крови). Знание нормы реакции имеет большое значение для практики сельского хозяйства.
Модификационная изменчивость многих признаков растений, животных и человека подчиняется общим закономерностям. Эти закономерности выявляются на основании анализа проявления признака у группы особей (n ). Степень выраженности изучаемого признака у членов выборочной совокупности различна. Каждое конкретное значение изучаемого признака называют вариантой и обозначают буквой v . Частота встречаемости отдельных вариант обозначается буквой p . При изучении изменчивости признака в выборочной совокупности составляется вариационный ряд, в котором особи располагаются по возрастанию показателя изучаемого признака.
Например, если взять 100 колосьев пшеницы (n = 100), подсчитать число колосков в колосе (v ) и число колосьев с данным количеством колосков, то вариационный ряд будет выглядеть следующим образом.
Варианта (v ) | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
Частота встречаемости (p ) | 2 | 7 | 22 | 32 | 24 | 8 | 5 |
На основании вариационного ряда строится вариационная кривая — графическое отображение частоты встречаемости каждой варианты.
Среднее значение признака встречается чаще, а вариации, значительно отличающиеся от него, — реже. Это называется «нормальным распределением» . Кривая на графике бывает, как правило, симметричной.
Среднее значение признака подсчитывается по формуле:
где М — средняя величина признака; ∑(v