Ретарпен інструкція із застосування аналоги. Повна інструкція щодо застосування ретарпену, перелік аналогів, відгуки та ціни
Сифіліс та інші захворювання, спричинені спірохетами (фрамбезія, пінта); гострий тонзиліт, скарлатина, бешиха, ранова інфекція (у поєднанні з препаратами пеніциліну, що швидко всмоктуються); як монотерапія при профілактиці рецидивів ревматизму, скарлатини (контакт з хворим), пики та інфекцій при тонзилектомії, екстракції зубів (переважно у поєднанні з швидко всмоктуючими препаратами пеніциліну).
Форма випуску препарату Ретарпен 2,4
порошок для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення пролонгованої дії 2.4 млн. МО; флакон (флакончик) 15 мл, коробка (коробочка) 50;
Фармакодинаміка препарату Ретарпен 2,4
Порушує синтез пептидоглікану - опорного полімеру клітинної стінки. Активний щодо грампозитивних мікроорганізмів, зокрема. Staphylococcus spp. (за винятком штамів, що продукують пеніциліназ), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, анаеробних спороутворюючих паличок Bacillus anthracis, деяких грамнегативних мікроорганізмів (в т.ч. Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis), Actinomyces israelii, а також. Не ефективний щодо вірусів (збудників грипу, поліомієліту, віспи та ін.), мікобактерій туберкульозу, найпростіших, рикетсій, грибів, а також більшості грамнегативних мікроорганізмів.
Фармакокінетика препарату Ретарпен 2,4
При внутрішньом'язовому введенні створює депо, повільно гідролізується з утворенням бензилпеніциліну, який поступово всмоктується та підтримує терапевтичну концентрацію в крові. довгий час. Cmax досягається через 12-24 години після ін'єкції.
На 14 день після введення 2,4 млн ОД (1 ОД - 0,6 мкг) концентрація в сироватці становить 0,12 мкг/мл; на 21 день після введення 1,2 млн ОД - 0,06 мкг/мл.
Зв'язування з білками плазми – 40–60%. Дифузія у рідині повна, у тканині – слабка. Проходить через плацентарний бар'єр, проникає у грудне молоко.
Метаболізується незначно, виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. За 8 діб виділяється до 33% введеної дози.
Протипоказання до застосування препарату Ретарпен 2,4
Гіперчутливість (в т.ч. до інших бета-лактамів).
Ретарпен 2,4
З боку органів шлунково-кишкового тракту: стоматит, глосит.
Алергічні реакції: анафілаксія, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит.
Інші: підвищення температури тіла, артралгія, реакція Яриша-Герксгеймера, болючість та інфільтрати у місці введення.
Спосіб застосування та дози препарату Ретарпен 2,4
В/м. Ретарпен 1,2 призначений для лікування дітей та дорослих, Ретарпен 2,4 – дорослих. Дорослим при первинному сифілісі: одноразово 2,4-4,8 млн МО на 2 різних місць, При вторинному сифіліс: 2,4 млн МО, на курс 3 ін'єкції з інтервалом 1 тиж.
При лікуванні фрамбезії та пінти: одноразово дітям 1,2 млн МО, дорослим одноразово 1,2–2,4 млн МО; людям, які мали контакт з хворими, або хворим з латентною формою інфекції – 1/2 дози.
При лікуванні інфекцій, викликаних чутливими до пеніциліну патогенними мікроорганізмами (гострий тонзиліт, скарлатина, бешиха та ранові інфекції): дітям до 12 років - 1,2 млн МО кожні 2-4 тижні залежно від тяжкості інфекції, дорослим - 1,2-2 4 млн МО 1 раз на тиждень.
Профілактика рецидивів ревматичної атаки та ревматичного ендокардиту: дітям до 12 років 0,6-1,2 млн МО кожні 4 тижні, дорослим - 1,2-2,4 млн МО кожні 4 тижні.
Для профілактики скарлатини у людей, які мали контакт із хворими: дітям 1,2 млн МО кожні 3–4 тижні, дорослим – 2,4 млн МО.
Для профілактики інфекційних ускладнень після екстракції зубів, тонзилектомії та інших малих хірургічних втручань: дітям та дорослим – 1,2 млн МО, при проведенні великих хірургічних втручань для профілактики інфекційних ускладнень дітям – 1,2 млн МО, дорослим – 1,2–2,4 млн МО кожні 7–14 днів до одужання.
Передозування препаратом Ретарпен 2,4
Чи не описана.
Ретарпен 2,4 з іншими препаратами
Конкурентно інгібує виведення протизапальних, протиревматичних та жарознижувальних засобів (індометацин, фенілбутазон та саліцилати). Не слід поєднувати з бактеріостатичними ЛЗ.
При використанні в комбінації з іншими антибіотиками - доза токсичнішого компонента може бути зменшена, якщо показано синергічну дію).
Застереження щодо прийому препарату Ретарпен 2,4
Перед початком терапії протягом не менше 4 місяців необхідно проведення мікроскопічних та серологічних досліджень.
При призначенні хворим цукровим діабетомслід брати до уваги тривале всмоктування Ретарпену з м'язового депо. З обережністю призначають хворим, схильним до алергічних реакцій.
При розвитку подібних реакцій терапію припиняють (необхідне введення адреналіну, антигістамінних препаратів та кортикостероїдів).
При тривалій терапії антибіотиками необхідно брати до уваги надмірне розмноження стійких мікроорганізмів.
При прийомі препарату Ретарпен 2,4
Приготовлену суспензію перед вживанням сильно струсити. Препарат не можна вводити підшкірно, внутрішньовенно, інтралюмбально та в порожнині тіла.
Умови зберігання препарату Ретарпен 2,4
Список Б.: Захищене від світла місце, при температурі нижче 25 °C.
Термін придатності препарату Ретарпен 2,4
Приналежність препарату Ретарпен 2,4 до ATX-класифікації:
J Протимікробні препарати для системного застосування
J01 Протимікробні препарати для системного застосування
J01C Бета-лактамні антибіотики - пеніциліни
J01CE Пеніциліни, чутливі до бета-лактамаз
Опис
Порошок від білого до жовтувато-білого кольору, з тенденцією до стеження.
склад
У 1 флаконі міститься 2,0513 г бензатину бензилпеніциліну (відповідає 2400000 МО).
Допоміжні речовини: симетикон, манітол, повідон, буферний цитрат натрію, рН 7.
Фармакотерапевтична група
Антибактеріальні засоби для системного застосування. Пеніциліни, чутливі до бета-лактамаз.
Код ATХ: J01CE08.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка
Механізм дії
Механізм дії бензатину бензилпеніциліну заснований на пригніченні синтезу клітинної стінки бактерій під час фази росту за допомогою блокади пеніцилінзв'язувальних білків (ПСБ), таких як транспептидази. Це призводить до бактерицидної дії.
Взаємозв'язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою
Ефективність багато в чому залежить від тривалості часу, протягом якого рівень активної речовини залишається вищим за МПК патогену.
Механізми розвитку резистентності
Резистентність до бензатину бензилпеніциліну може бути обумовлена такими механізмами:
- інактивація бета-лактамазами: бензатину бензилпеніцилін не стійкий до бета-лактамази і тому не впливає на бактерії, що продукують бета-лактамазу (наприклад, стафілококи або гонококи);
- зниження спорідненості ПСБ до бензатину бензилпеніциліну: набута резистентність пневмококів та деяких інших стрептококів до бензатину бензилпеніциліну обумовлена модифікаціями існуючих ПСБ у результаті мутації. Однак резистентність метицилін (оксацилін)-резистентних стафілококів обумовлена утворенням додаткового ПСБ із зменшеною спорідненістю до бензатину; бензилпеніциліну;
- у грамнегативних бактерій недостатнє проникнення бензатину бензилпеніциліну через зовнішню клітинну стінку може призвести до недостатнього інгібування ПСБ;
- бензатину бензилпеніцилін може активно транспортуватися з клітини еффлюксними насосами.
Бензатин бензилпеніцилін частково або повністю перехресно резистентний до інших пеніцилінів і цефалоспоринів.
Прикордонні значення
Значення прикордонних концентрацій ґрунтуються на значеннях для бензилпеніциліну. Для чутливих та резистентних мікроорганізмів були встановлені наступні мінімальні переважні концентрації (МПК).
Мінімальні переважні концентрації (МПК), встановлені Європейським комітетом з оцінки антибіотикочутливості (EUCAST).
| Мікроорганізм | Чутливі(мг/л) | Резистентні(мг/л) |
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,12 | > 0,12 |
| Streptococcus spp. групи A, B, C, G | ≤ 0,25 | > 0,25 |
| Streptococcus pneumoniae # | ≤ 0,06 | > 2 |
| Streptococcus групи Viridans | ≤ 0,25 | > 2 |
| Neisseria meningitidis | ≤ 0,06 | > 0,25 |
| Neisseria gonorrhoeae | ≤ 0,06 | > 1 |
| Грамнегативні анаероби | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Грампозитивні анаероби | ≤ 0,25 | > 0,5 |
| Прикордонні значення незалежно від виду* | ≤ 0,25 | > 2 |
*на підставі фармакокінетичних показників у сироватці.
Поширеність набутої резистентності
Поширеність набутої резистентності окремих видівхарактеризується географічною та тимчасовою залежністю, у зв'язку з чим слід отримати місцеву інформацію з антибіотикорезистентності, особливо у разі тяжких інфекцій. Якщо місцеві показники антибіотикорезистентності ставлять під сумнів ефективність бензилпеніциліну, слід звернутися за допомогою до відповідних фахівців-експертів. Зокрема, у разі тяжкої інфекції або невдалої терапії необхідно провести мікробіологічний діагноз із виявленням патогену та його сприйнятливості до бензилпеніциліну. ° Дані отримані з опублікованої літератури, клінічного досвіду та терапевтичних рекомендацій.
^ Колективна назва гетерогенної групи видів стрептококів. Ступінь резистентності може змінюватись в залежності від присутності стрептококів
Фармакокінетика
Всмоктування
Після внутрішньом'язового введення бензилпеніцилін дуже повільно всмоктується. Ретарпен є пеніциліновим депо-препаратом найтривалішої дії. При багатьох показаннях достатньо 1-2 ін'єкцій на місяць. Отже, може бути зменшена частота ін'єкцій та місцевих реакцій.
Час досягнення пікової концентрації після ін'єкції становить 24 години у дітей та 48 годин у дорослих.
Розподіл
Близько 55% введеної дози зв'язується із білками плазми. При застосуванні високих доз пеніциліну терапевтично ефективні концентрації досягаються навіть у важкодоступних місцях, таких як клапани серця, кісткова тканина, спинномозкова рідина, емпієма та ін.
Бензилпеніцилін проникає через плацентарний бар'єр. У фетальному кровообігу було виявлено 10-30% від концентрації бензилпеніциліну у плазмі крові матері. Високі концентрації досягаються також в амніотичній рідині. Навпаки, передача у грудне молоко низька. Об'єм розподілу становить близько 0,3-0,4 л/кг у дорослих та близько 0,75 л/кг у дітей.
Біотрансформація та виведення
Виведення значною мірою (50 - 80%) відбувається у незмінному вигляді через нирки (85 - 95%) і, меншою мірою, в активній формі з жовчю (близько 5%). Період напіввиведення у дорослих із нормальною функцією нирок становить приблизно 30 хв.
Особливі групи пацієнтів
Недоношені та новонароджені діти: через незрілість нирок та печінки у цьому віці період напіввиведення становить аж до 3 год і більше. Тому інтервал дозування має бути не менше 8-12 годин (залежно від ступеня зрілості нирок та печінки).
Літні пацієнти: процеси виведення можуть бути уповільнені. Дозу слід підбирати залежно від стану функції нирок.
Доклінічні дані
Репродуктивні дослідження у мишей, щурів та кроликів не виявили негативного впливуна фертильність чи плід. Довгострокові дослідження на лабораторних тваринах щодо канцерогенності, мутагенності та фертильності відсутні.
Показання до застосування
Ретарпен застосовується у дорослих, підлітків, дітей та новонароджених для лікування та профілактики інфекцій, спричинених патогенами, чутливими до пеніциліну:
для лікування:
- пика
- сифіліс: ранній сифіліс (первинний та вторинний)
- прихований сифіліс (виняток: нейросифіліс та наявність виявленої патології у спинномозковій рідині)
- фрамбезія
- Пінта
для профілактики:
- Ревматична лихоманка (хорея, ревматичний кардит)
- постстрептококовий гломерулонефрит
- пика
При застосуванні Ретарпену слід брати до уваги загальні посібникищодо належного застосування антибактеріальних препаратів.
Дози та спосіб застосування
Доза залежить від тяжкості та типу інфекції, віку та функції печінки та нирок пацієнта. При деяких особливих показаннях (наприклад, сифіліс, профілактика ревматичної лихоманки) слід брати до уваги міжнародні керівництва на додаток до національних чи місцевих інструкцій.
Стандартна доза
Дорослі та підлітки: 1200000 МО один раз на тиждень.
Діти з масою тіла > 30 кг: 1200000 МО раз на тиждень.
Діти з масою тіла< 30 кг: 600000 МЕ один раз в неделю.
Для запобігання виникненню повторного захворювання у пацієнтів зі стрептококовою інфекцією найменший термін лікування має становити 10 днів. Це може бути забезпечено одноразовим введенням 600000 МО Ретарпену, 1200000 МО Ретарпену або 2400000 МО Ретарпену.
Лікування сифілісу
первинна та вторинна стадії
Дорослі та підлітки: 1 х 2400000 МО.
Лікування повторюють, якщо клінічні симптомиповертаються чи лабораторні тести постійно позитивні.
Тривалість терапії: одноразова доза.
остання стадія (латентний сіркопозитивний сифіліс)
Дорослі та підлітки: 2400000 МО один раз на тиждень.
Діти: 50000 МО/кг маси тіла, але не більше 2400 000 МО.
Тривалість терапії: 3 тижні.
уроджений сифіліс (без неврологічних симптомів)
Новонароджені та діти молодшого віку: 1 х 50 000 МО/кг маси тіла.
Тривалість терапії: одноразова доза.
Лікування фрамбезії, пінти
Дорослі та підлітки: 1 х 1200000 МО.
Діти з масою тіла > 30 кг: 1 х 1200 000 МО.
Діти з масою тіла< 30 кг: 1 х 600000 МЕ.
Тривалість терапії: одноразова доза.
Профілактика ревматичної лихоманки, постстрептококового гломерулонефриту та пики:
Дорослі та підлітки: 1 х 1200000 МО кожні 3-4 тижні.
Діти з масою тіла > 30 кг: 1 х 1200 000 МО кожні 3-4 тижні.
Діти з масою тіла< 30 кг: 1 х 600000 МЕ каждые 3-4 недели.
Тривалість терапії:
а) за відсутності залучення поразки серця в патологічний процес: щонайменше 5 років чи до 21 року.
б) з перехідним залученням ураження серця в патологічний процес: щонайменше 10 років чи до 21 року.
в) із постійним залученням ураження серця у патологічний процес: не менше 10 років або аж до 40 років; іноді потрібна профілактика протягом усього життя.
Особливі групи пацієнтів
При порушенні функції нирок
|
Доза Ретарпену для дорослих, підлітків та дітей на основі кліренсу креатиніну. |
|||
| Кліренс креатиніну, мл/хв. | 100-60 | 50-10 | <10 |
| Креатинін сироватки крові, мг% | 0,8-1,5 | 1,5-8,0 | 15 |
| Частка від звичайної добової дози Ретарпену | 100% | 75% |
20-50% (макс.1000000-3000000 МО/добу) |
| Інтервал між вступом | 1 одноразове введення | 1 одноразове введення | 2-3 одноразові введення |
Бензилпеніцилін може виводитись за допомогою гемодіалізу. Дані про вплив гемодіалізу на рівні бензилпеніциліну у плазмі відсутні. Тому питання про призначення Ретарпену пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, має розглядатись у кожному конкретному випадку.
При порушенні функції печінки
У випадках дуже тяжких порушень функції печінки та нирок може спостерігатися сповільнений розпад та виведення пеніцилінів.
Спосіб застосування
Тільки для внутрішньом'язових ін'єкцій. Ретарпен не повинен вводитися в ділянці з поганим кровопостачанням.
Ін'єкції повинні вводитися глибоко внутрішньом'язово у верхній зовнішній квадрант сідничний, голка повинна бути спрямована у бік гребеня клубової кістки або у вентро-глютеальную область по Хохштеттеру. Прокол повинен виконуватися настільки перпендикулярно поверхні шкіри, наскільки це можливо, і вводиться препарат повинен настільки далеко від великих судин, наскільки це можливо. До введення завжди має бути проведена поршнева проба. Якщо під час ін'єкції відбувається аспірація крові або виникає біль, то ін'єкція має бути припинена.
Для дітей краще введення в передньо-зовнішню область стегна (чотириголовий м'яз стегна). При хорошому розвитку м'язової маси для ін'єкцій можна використовувати дельтоподібний м'яз; у цьому випадку увага має бути приділена радіальному нерву.
У немовлят і дітей молодшого віку, щоб уникнути пошкодження сідничного нерва, область верхнього зовнішнього квадранта сідничного повинна використовуватися як область для ін'єкцій лише у виняткових випадках (наприклад, великі опіки).
Максимально допустимий обсяг ін'єкції однієї ділянки становить 5 мл. Отже, в одну ділянку в будь-який час слід вводити не більше 5 мл готової суспензії для ін'єкцій.
Препарат слід вводити якнайповільніше, не докладаючи значних зусиль. Після ін'єкції місце уколу не масажувати і не терти.
При внутрішньом'язовому введенні можуть спостерігатися тяжкі реакції на місці введення, особливо у маленьких дітей. По можливості, слід розглянути альтернативні методи лікування, наприклад, внутрішньовенне введення відповідного пеніциліну, беручи до уваги, в першу чергу, терапевтичні показання та схему лікування та зважуючи співвідношення ризик-корисність.
Приготування суспензії
Вміст флакона 2400000 МО розводять щонайменше 5 мл води для ін'єкцій. Енергійно струшують протягом 20 секунд і відразу ж вводять, використовуючи голку розміром мінімум 0,9 мм. Відбирають лише одну дозу. Використовують лише свіжоприготовлені суспензії. Перед введенням дози необхідно переконатися, що кінець ін'єкційної голки не знаходиться в кровоносній судині. При повторних дозах необхідно змінювати ділянку ін'єкції.
Побічна дія
Протипоказання
Гіперчутливість до бензатину бензилпеніциліну, будь-якого іншого пеніциліну або будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі «Склад».
- Тяжка реакція гіперчутливості негайного типу (наприклад, анафілактична) до інших бета-лактамних антибіотиків (наприклад, цефалоспоринів, карбапенему або монобактаму) в анамнезі.
Передозування
У дуже високих дозах пеніциліни можуть спричиняти нервову збудливість або епілептиформні напади. Якщо підозрюється передозування, рекомендується клінічний контроль та симптоматичне лікування. Бензилпеніцилін може виводитись за допомогою гемодіалізу.
Запобіжні заходи
Ретарпен не повинен вводитися в ділянці з поганим кровопостачанням.
Перед початком лікування слід зібрати інформацію про наявність в анамнезі пацієнта реакцій гіперчутливості до пеніцилінів, цефалоспоринів або інших бета-лактамних антибіотиків.
У пацієнтів, які проходили лікування пеніцилінами, відзначалися серйозні та іноді смертельні реакції гіперчутливості. Ці реакції частіше зустрічаються у людей з гіперчутливістю до пеніциліну в анамнезі і в індивідуумів, схильних до атопії.
З появою алергічних реакцій лікування має бути скасовано та призначено відповідне лікування. До початку лікування, по можливості, має бути проведений тест на гіперчутливість.
Пацієнт повинен бути обізнаний про можливе виникнення алергічних реакцій та необхідність повідомляти про них.
Слід виявляти обережність у пацієнтів, які страждають:
алергічним діатезом чи бронхіальною астмою. Існує підвищений ризик розвитку реакції гіперчутливості.
нирковою недостатністю;
порушення функції печінки.
У деяких експонованих пацієнтів можуть виникати тяжкі реакції гіперчутливості негайного типу після першого введення. У зв'язку з цим пацієнт повинен залишатися під наглядом протягом півгодини після ін'єкції.
При лікуванні сифілісу внаслідок бактерицидної дії пеніциліну на патогени може розвинутися реакція Яриша-Герксгеймера.
Через 2 - 12 годин після введення можуть з'явитися головний біль, лихоманка, потовиділення, озноб, міалгія, артралгія, нудота, тахікардія, підвищений кров'яний тиск з подальшою гіпотонією. Ці симптоми зникають через 10-12 годин.
Пацієнти повинні бути проінформовані про те, що це звичайне, минуще ускладнення антибактеріальної терапії. Для пригнічення або ослаблення реакції Яриша-Герксгеймера слід призначити відповідну терапію.
При тривалому лікуванні (понад 5 днів) рекомендується проводити аналіз крові та функції нирок.
Потрібно стежити за зростанням резистентності бактерій. При розвитку вторинних інфекцій мають бути вжиті відповідні заходи.
Необхідно враховувати можливість розвитку тяжкої та завзятої діареї, псевдомембранозного коліту, пов'язаного з введенням антибіотика (криваві/слизові, водянисті діареї, тупий біль, дифузний біль у животі або коліки, лихоманка, іноді тенезми), такі симптоми можуть бути небезпечними. У цих випадках препарат має бути негайно відмінено і призначено терапію на підставі результатів виявлених патогенів. Протиперистальтичні препарати протипоказані.
У пацієнтів із вродженим сифілісом не можна виключати неврологічні ускладнення, тому у таких пацієнтів слід використовувати форми пеніциліну, які створюють більш високі концентрації у спинномозковій рідині.
При таких захворюваннях, як гостра пневмонія, емпієма, сепсис, менінгіт або перитоніт, які вимагають більш високої концентрації пеніциліну в сироватці крові, має бути розглянуте альтернативне лікування, наприклад, з водорозчинною лужною сіллю бензилпеніциліну.
Примітки щодо застосування
При випадковому підшкірному введенні можуть бути болючі ущільнення. У таких випадках допомагають пакети з льодом.
У разі ненавмисного внутрішньосудинного введення може розвинутись синдром Хойна (симптоми шоку зі смертельним страхом, сплутаність свідомості, галюцинації, можливий ціаноз, тахікардія та порушення рухів, але без розвитку судинної недостатності), спричинений мікроемболами суспензії. Симптоми регресують протягом години. Якщо випадок тяжкий, рекомендується парентеральне введення седативних засобів.
У разі ненавмисного внутрішньоартеріального введення, особливо у дітей, можуть розвинутися серйозні ускладнення, наприклад, оклюзії судин, тромбоз та гангрена. Початкові ознаки – бліді плями на шкірі сідниць. Внаслідок високого тиску при ін'єкції може відбутися ретроградне надходження рідини до загальної клубової артерії, аорти або спинальних артерій.
Повторні ін'єкції в обмежену ділянку м'язової тканини, які пов'язані з тривалою терапією депо-пеніцилінами (наприклад, при лікуванні сифілісу), можуть спричинити пошкодження тканин та посилити місцеву васкуляризацію.
Наступні ін'єкції збільшують ймовірність проникнення суспензії в кров або шляхом прямої ін'єкції в кровоносну судину, або через тиск самої введеної суспензії, або шляхом міграції депо. Тому при тривалій терапії рекомендується вводити кожну ін'єкцію на великій відстані від попередньої ін'єкції.
Вплив на результати діагностичних лабораторних аналізів
- У пацієнтів, які отримують 10 мільйонів МО (еквівалентно 6 г) бензилпеніциліну або більше на добу, часто розвивається позитивна пряма проба Кумбса (≥ 1% до<10%). После отмены пенициллина, результаты прямой антиглобулиновый пробы могут оставаться положительными от 6 до 8 недель.
- Визначення білка в сечі з використанням методик осадження (сульфосаліцилова кислота, трихлороцтова кислота), методу Фоліна-Чікальтеу-Лоурі або біурет методу може призвести до отримання хибнопозитивних результатів. Тому визначення білка в сечі має проводитись за допомогою інших методів.
- Визначення сечових амінокислот з використанням нінгідринового методу може також дати хибнопозитивні результати.
- Пеніциліни зв'язуються з альбуміном. При використанні методу електрофорезу для визначення альбуміну можна отримати помилкову бісальбумінемію.
- Під час терапії бензилпеніциліном, неферментне виявлення глюкози та уробіліногену в сечі може дати хибнопозитивні результати.
- Під час терапії бензилпеніциліном визначення 17-кетостероїдів (за допомогою реакції Циммермана) у сечі може дати збільшені значення.
При нирковій дисфункції необхідно враховувати уповільнену екскрецію повідону.
Через наявність повідону в препараті не можна виключати, що після частого або тривалого застосування в дуже рідкісних випадках повідон може відкладатися в ретикулоендотеліальній системі або місцево, що призводить до розвитку гранульом, схожих на пухлини.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Одночасне введення бензилпеніциліну не рекомендується з:
На основі загального принципу не поєднувати бактерицидні та бактеріостатичні антибіотики, Ретарпен не слід комбінувати з бактеріостатичними антибіотиками.
Слід виявляти обережність при сумісному застосуванні:
Пробенециду
Застосування пробенециду призводить до інгібування секреції бензилпеніциліну нирковими канальцями, що призводить до збільшення концентрації у сироватці та продовження періоду напіввиведення. Пробенецид також пригнічує транспорт пеніциліну зі спинномозкової рідини, тому одночасне введення пробенециду знижує подальше проникнення бензилпеніциліну в тканини головного мозку.
Метотрексату
При одночасному застосуванні з Ретарпеном виведення метотрексату знижується. Це може призвести до збільшення токсичності метотрексату. Комбінація з метотрексатом не рекомендується.
Антикоагулянтів
Одночасне застосування Ретарпену з пероральними антикоагулянтами може посилити їхній ефект та збільшити ризик кровотеч. Рекомендується регулярно контролювати міжнародне нормалізоване ставлення (МНО) та відповідно коригувати дозування антагоністів вітаміну К під час та після лікування Ретарпеном.
Дані про сумісність
Доступні дані щодо сумісності з водою для ін'єкцій.
Вагітність та грудне вигодовування
Вагітність
Бензатину бензилпеніцилін проникає через плаценту. Дослідження на тваринах не вказують на прямі чи непрямі шкідливі дії, спричинені репродуктивною токсичністю. Ретарпен можна застосовувати під час вагітності при належних показаннях та з урахуванням користі та ризиків.
Грудне годування
Бензатину бензилпеніцилін проникає у невеликих кількостях у грудне молоко. Концентрація в материнському молоці може становити від 2 до 15% від концентрації сироватки матері.
Хоча на сьогоднішній день не повідомлялося про якісь небажані ефекти у немовлят, які отримували грудне молоко, проте слід враховувати можливість сенсибілізації або шкідливого впливу на кишкову мікрофлору. Грудне вигодовування слід припинити у разі виникнення діареї, кандидозу або висипки у дитини.
Немовлят, які також отримують дитяче харчування, не слід годувати немовлям під час лікування Ретарпеном. Грудне вигодовування може бути відновлено після припинення лікування через 24 години.
Фертильність
Жодних досліджень фертильності в людини не проводилося. Дослідження репродуктивності на мишах, щурах та кроликах не виявили жодних негативних впливів на фертильність. Довгострокових досліджень фертильності у лабораторних тварин не проводилось.
50 флаконів разом з інструкцією із застосування у картонній коробці.
Виробник
Сандоз ГмбХ, Біохеміштрассе 10, А-6250 Кундль, Австрія.
Ретарпен – антибіотичний препарат із групи пеніцилінів.
Форма випуску та склад
Препарат випускають у формі порошку для виготовлення ін'єкційного розчину.
1 флакон містить активну речовину – бензатину бензилпеніцилін:
- Ретарпен 1,2 - 1,2 млн МО (по 10 мл у флаконах, 1 або 100 флаконів у картонних коробках);
- Ретарпен 2,4 - 2,4 млн МО (по 15 мл у флаконах, 1 або 50 флаконів у картонних коробках).
Показання до застосування
Ретарпен призначають для лікування інфекційно-запальних захворювань, спричинених чутливими до дії препарату мікроорганізмами, таких як:
- Пінта, фрамбезія;
- Сифіліс (як монотерапія);
- Гострий тонзиліт, скарлатина.
Також препарат застосовують для профілактики у таких випадках:
- Повторні атаки після гострої ревматичної лихоманки;
- Раневі інфекції;
- Рецидиви пики;
- Інфекції після екстракції зубів або при тонзилектомії.
Протипоказання
Застосування Ретарпену протипоказане при підвищеній чутливості до бета-лактамних антибіотиків (пецилінів та цефалоспоринів).
Препарат слід призначати з обережністю, якщо у хворого:
- Псевдомембранозний коліт;
- Схильність до алергічних реакцій;
- Ниркова недостатність.
Застосовувати Ретарпен вагітним жінкам можна тільки у випадку, коли передбачувана користь для матері вища за потенційний ризик для плода.
При необхідності призначення препарату жінкам, що годують, слід вирішити питання про переривання грудного вигодовування.
Спосіб застосування та дозування
Препарат вводять глибоко внутрішньом'язово (внутрішньовенне введення заборонено).
При сифілісі Ретарпен дорослим призначають:
- Для превентивного лікування – одноразово 2,4 млн. МО;
- При первинному - 2 ін'єкції з інтервалом 7 днів по дозуванні 2,4 млн МО;
- При ранньому прихованому та вторинному – 3 ін'єкції з інтервалом 7 днів по 2,4 млн МО.
Для профілактичної терапії дитини, народженої хворою на сифіліс матір'ю, яка не проходила лікування, Ретарпен призначають по 3 ін'єкції з інтервалом 7 днів у дозі 5000 МО/кг маси тіла. Дозування потрібно розділити навпіл і вводити у різні сідниці. Для профілактичної терапії дитини через серорезистентність або недостатнє лікування матері вводять 2 ін'єкції з інтервалом 7 днів.
Для лікування пінти та фрамбезії (ендемічних трепонематозів) призначають:
- Дітям – одноразово по 1,2 млн. МО;
- Дорослим – по 2,4 млн. МО.
При інших інфекціях (ранові інфекції в гострій фазі, бешиха, скарлатина, гострий тонзиліт) в залежності від тяжкості стану призначають:
- Дітям віком до 12 років – кожні 3 дні по 600 тис. МО або кожні 2-4 тижні по 1,2 млн МО;
- Дорослим – 1 раз на тиждень 1,2 млн. МО або 2,4 млн. МО.
Для профілактики розвитку повторних атак після гострої ревматичної лихоманки Ретарпен застосовують 1 раз на 3 тижні:
- Дітям із масою тіла менше 25 кг – по 600 тис. МО;
- Дітям із масою тіла більше 25 кг – по 1,2 млн МО;
- Підліткам та дорослим – по 2,4 млн МО.
Тривалість профілактики встановлюється лікарем індивідуально.
При призначенні препарату хворим з порушеннями функції нирок можлива корекція режиму дозування, що визначається величиною кліренсу креатиніну:
- При КК 10-50 мл за хвилину – 75% добової стандартної дози, що рекомендується;
- При КК менше 10 мл за хвилину – 25-50%.
Дорослим для профілактики рецидивів бешихи при сезонних рецидивах щорічно призначають 1 раз на 4 тижні по 2,4 млн МО протягом 3-4 місяців. При частих рецидивах препарат вводять 1 раз на 3-4 тижні по 2,4 млн МО протягом 2-3 років. Дітям призначають 1 раз на 2 тижні по 600 тис. МО або кожні 3-4 тижні по 1,2 млн МО.
Дорослим для профілактики інфекцій після екстракції зубів або тонзилектомії препарат вводять кожні 1-2 тижні до повного одужання по 2,4 млн. МО, дітям – по 600 тис. МО.
Побічна дія
При застосуванні Ретарпену можливий розвиток алергічних реакцій: утруднення дихання, кропив'янки, болю в суглобах, лихоманки, ексфоліативного дерматиту, ангіоневротичного набряку, багатоформної еритеми, анафілаксії.
При терапії сифілісу може розвинутись реакція Яриша-Герскгеймера, що пов'язано з вивільненням ендотоксинів.
Під час лікування Ретарпеном можливі такі реакції з боку окремих систем та органів:
- Система кровотворення. Часто – оборотна анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія;
- Травна система. Часто – стоматит, глосит, нудота, блювання, діарея, кандидоз; рідко – помірне підвищення активності печінкових трансаміназ у сироватці; в окремих випадках – псевдомембранозний коліт;
- Інше. Рідко – гострий інтерстиціальний нефрит; при тривалому застосуванні може розвиватися суперінфекція стійкими мікроорганізмами та грибами.
Застосування бета-лактамних антибіотичних препаратів у високих дозах, особливо при нирковій недостатності, може спричинити енцефалопатію (судоми, рухові розлади, порушення свідомості).
Діти можуть розвиватися місцеві реакцію запровадження Ретарпена.
особливі вказівки
Препарат не можна вводити підшкірно, ендолюмбально, внутрішньовенно та внутрішньопорожнинно.
При випадковому внутрішньосудинному введенні Ретарпену можуть спостерігатися порушення у вигляді минущого відчуття тривоги та порушення зору (синдром Уаньє). Щоб уникнути цього, перед внутрішньом'язовим введенням, потрібно провести аспірацію для виявлення можливого попадання голки до судини.
Якщо при терапії венеричних хвороб є підозра на сифіліс перед початком лікування і потім протягом 4 місяців слід проводити мікроскопічні та серологічні дослідження.
Через можливість виникнення грибкових захворювань під час терапії рекомендується додатково приймати вітаміни С та групи В, а за необхідності – леворин та ністатин.
При призначенні препарату хворим, які дотримуються дієти з обмеженням споживання солі, слід враховувати, що вміст натрію на 600 тис. МО ретарпену становить 0,24 ммоль або 5,5 мг.
При розвитку будь-яких алергічних реакцій введення препарату припиняють та призначають відповідне лікування. Під час терапії можуть розвиватися тяжкі алергічні реакції (аж до анафілактичного шоку). При вказівці на підвищену чутливість до пеніциліну в анамнезі препарат протипоказаний категорично.
У 5-10% випадках спостерігалася перехресна алергічна реакція між цефалоспоринами та пеніцилінами, у зв'язку з чим при вказівці на алергічні реакції на цефалоспорини в анамнезі призначення пеніцилінів протипоказане.
Потрібно враховувати, що застосування Ретарпену у недостатніх дозах або надто раннє припинення лікування може призвести до появи резистентних штамів збудників.
При одночасному застосуванні Ретарпену зазначається:
- Антагонізм дії – бактеріостатичні антибіотики (лінкозаміди, хлорамфенікол, макроліди, тетрацикліни);
- Синергізм дії – антибактеріальні антибіотики (циклосерин, цефалоспорини, рифампіцин, ванкоміцин, аміноглікозиди).
При одночасному застосуванні з алопуринолом збільшується ризик розвитку висипу на шкірі (алергічні реакції).
Аналоги
Аналогами Ретарпена є активною речовиною – Бензицилін-1, Біцилін-1, Екстенцилін.
Терміни та умови зберігання
Зберігати у недоступному для дітей місці, захищеному від світла, при температурі до 25 °C.
Термін придатності препарату – 4 роки.
порошок д/пригот. сусп. д/в/м запровадження 2.4 млн.МЕ: фл. 1 чи 50 шт.Реєстр. №: 1120/94/99/05/07/10 від 09.07.2010 - Чинне
Порошок для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення білий або білий з жовтуватим відтінком кольору.
Допоміжні речовини:симетикон, маніт, повідон, цитратний буфер ізотонічний.
Флакони місткістю 15 мл (1) - картонні пачки.
Флакони місткістю 15 мл (50) - картонні коробки.
Опис лікарського препарату РЕТАРПЕНзасновано на офіційно затвердженій інструкції щодо застосування препарату та зроблено у 2007 році. Дата поновлення: 18.04.2007 р.
Антибіотик групи пеніцилінів типу G, що руйнується пеніциліназою, пролонгованої дії. Механізм бактерицидної дії на чутливі мікроорганізми обумовлений пригніченням синтезу мукопептидів клітинної оболонки.
Активний щодо грампозитивних мікроорганізмів: Staphylococcus spp. (Пеніцилінозазонутворюючих), Streptococcus spp. (в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, анаеробних спороутворюючих паличок:
- Actinomyces israelii, Bacillus anthracis, Clostridium spp.;
- грамнегативних мікроорганізмів: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, а також щодо Treponema spp., що викликають сифіліс та фрамбезію. Ефективний також щодо Streptococcus pyogenes A.
До препарату стійкіштами Staphylococcus spp., що продукують пеніциліназ, що руйнує бензилпеніцилін.
Всмоктування та розподіл
Після внутрішньом'язової ін'єкції бензатину бензилпеніцилін дуже повільно гідролізується, вивільняючи бензилпеніцилін. C max у сироватці крові досягається через 12-24 години після ін'єкції. Тривалий T 1/2 забезпечує стабільну та тривалу концентрацію бензатину бензилпеніциліну в крові:
- на 14-й день після введення препарату у дозі 2.4 млн. МО концентрація у сироватці становить 0.12 мкг/мл. Дифузія препарату у рідині організму повна, дифузія у тканині дуже слабка. Зв'язування з білками плазми – 40-60%. У невеликих кількостях проникає через плацентарний бар'єр, що виділяється з грудним молоком.
Метаболізм та виведення
Біотрансформується в організмі трохи. Виводиться переважно нирками у незміненому вигляді. За 8 діб виділяється до 33% введеної дози.
Лікування інфекційно-запальних захворювань, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами:
- сифіліс (як монотерапія);
- фрамбезія, пінта;
- гострий тонзиліт, скарлатина.
- повторні атаки після гострої ревматичної лихоманки;
- рецидиви пики;
- ранова інфекція;
- інфекції при тонзилектомії або після екстракції зубів.
Профілактика інфекційно-запальних захворювань, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами:
Препарат вводять глибоко внутрішньом'язово. Не можна вводити внутрішньовенно!
Для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення у флакон слід ввести 5 мл води для ін'єкцій в аспетичних умовах. Перед застосуванням ретельно перемішати, прокочуючи флакон між долонями рук, намагаючись уникати утворення рясної піни. Суспензія може зберігатися в холодильнику не більше 24 год.
При сифілісі дорослимдля превентивного лікування призначають по 2.4 млн. МЕ одноразово; при первинному сифілісіпрепарат призначають у дозі 2.4 млн. МЕ 2 рази по 1 в/м ін'єкції з інтервалом 7 днів; при вторинному та ранньому прихованому сифілісі- у дозі 2.4 млн. МЕ 3 рази по 1 в/м ін'єкції з інтервалом 7 днів.
Для профілактичної терапії дитини, народженого нелікованою матір'ю, хворою на сифіліспрепарат призначають у дозі 5000 МО/кг маси тіла по 1 в/м ін'єкції з інтервалом 7 днів. Курс – 3 ін'єкції. Дозу слід розділити навпіл і ввести до різних сідниць.
Для профілактичної терапіїдитиниу зв'язку з недостатнім лікуванням матері або серорезистентністю – по 1 ін'єкції внутрішньом'язово з інтервалом 7 днів. Курс – 2 ін'єкції.
Для лікування фрамбезії та пінти (ендемічних трепонематозів) дорослим- по 2.4 млн. МЕ; дітямпризначають одноразово по 1.2 млн. МЕ.
При інших інфекціях (гострий тонзиліт, скарлатина, бешиха, ранові інфекції в гострій фазі) дорослимпризначають 1.2 млн. МО або 2.4 млн. МЕ 1 раз на тиждень; дітям до 12 років- по 600 тис.МЕ кожні 3 дні або 1.2 млн.МЕ кожні 2-4 тижні, залежно від тяжкості інфекції.
Для профілактики повторних атак після перенесеної гострої ревматичної лихоманки дорослим та підліткампризначають по 2.4 млн.МЕ 1 раз на 3 тижні;
дітям з масою тіла понад 25 кг- 1.2 млн.МЕ 1 раз на 3 тижні;
дітям з масою тіла менше 25 кг- по 600 тис.МЕ 1 раз на 3 тижні. Тривалість профілактики встановлюють індивідуально.
При призначенні препарату пацієнтам з порушеннями функції нирокпотрібна корекція режиму дозування залежно від величини кліренсу креатиніну. При КК від 10 до 50 мл/хввводять 75% добової стандартної дози, що рекомендується; при КК менше 10 мл/хв - 25-50%.
Для профілактики рецидивів пикидорослимпри сезонних рецидивахпризначають по 2.4 млн.МЕ 1 раз на 4 тижні протягом 3-4 місяців щорічно; при частих рецидивах- 2.4 млн.МЕ 1 раз на 3-4 тижні протягом 2-3 років; дітям- по 600 тис.МЕ 1 раз на 2 тижні або по 1.2 млн.МЕ кожні 3-4 тижні.
Для профілактики інфекцій після тонзилектомії або екстракції зубів дорослим- по 2.4 млн. МЕ; дітям- по 600 тис. МЕ. Препарат вводять кожні 7-14 днів до одужання.
Алергічні реакції:кропив'янка, лихоманка, біль у суглобах, ангіоневротичний набряк, ексфоліативний дерматит, багатоформна еритема, утруднення дихання, анафілаксія.
При терапії сифілісу через вивільнення ендотоксинів може розвинутись реакція Яриша-Герскгеймера.
З боку системи кровотворення:оборотні анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія.
З боку травної системи:стоматит, глосит, нудота, блювання, діарея, кандидоз;
Інші:рідко – гострий інтерстиціальний нефрит;
Застосування бета-лактамних антибіотиків у високих дозах може спричинити (особливо при нирковій недостатності) розвиток енцефалопатії (порушення свідомості, рухові розлади, судоми).
У дітей можливий розвиток місцевих реакцій на введення препарату.
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Застосування препарату при вагітності можливе лише у випадку, коли передбачувана користь матері перевищує потенційний ризик для плода.
При необхідності призначення препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.
Бензатин бензилпеніцилін у невеликих кількостях проникає через плацентарний бар'єр і виділяється з грудним молоком.
Не можна вводити підшкірно, внутрішньовенно, ендолюмбально, а також у порожнини тіла.
При випадковому внутрішньосудинному введенні можуть спостерігатися минуще почуття тривоги і порушення зору (синдром Уаньє). Для того, щоб уникнути такого введення, слід перед внутрішньом'язовим введенням провести аспірацію з метою виявлення можливого попадання голки в посудину.
Якщо при лікуванні венеричних захворювань є підозра на сифіліс, то перед початком терапії і потім протягом 4 місяців необхідно проведення мікроскопічних та серологічних досліджень.
У зв'язку з можливістю розвитку грибкових захворювань на фоні терапії препаратом слід призначати вітаміни групи В та вітамін С, а при необхідності – ністатин та леворин.
При призначенні препарату пацієнтам, які дотримуються дієти з обмеженням споживання кухонної солі, слід враховувати, що вміст натрію на 600 тис. МО препарату становить 5.5 мг або 0.24 ммоль.
При появі будь-яких алергічних реакцій необхідно припинити введення препарату та призначити відповідне лікування. Можуть спостерігатися тяжкі алергічні реакції (до розвитку анафілактичного шоку). При збиранні анамнезу слід звертати увагу на переносимість терапії пеніцилінами, що проводилася раніше. При вказівці в анамнезі підвищену чутливість до пеніциліну препарат категорично протипоказаний.
У 5-10% випадках відзначається перехресна алергічна реакція між пеніцилінами та цефалоспоринами. У зв'язку з цим за вказівками в анамнезі на алергічні реакції на цефалоспорини протипоказано призначення пеніцилінів.
Необхідно враховувати, що застосування препарату в недостатніх дозах або раннє припинення терапії часто призводить до появи резистентних штамів збудників.
При одночасному застосуванні бензатину бензилпеніциліну з НПЗЗ (індометацином, фенілбутазоном, саліцилатами), алопуринолом, пробенецидом слід мати на увазі можливість конкурентного інгібування виведення препаратів з організму.
При одночасному застосуванні з антибактеріальними антибіотиками (цефалоспорини, циклосерин, ванкоміцин, рифампіцин, аміноглікозиди) відзначається синергізм дії; з бактеріостатичними – (макроліди, хлорамфенікол, лінкозаміди, тетрацикліни) – антагонізм.
Підвищує ефективність непрямих антикоагулянтів (пригнічуючи кишечну мікрофлору, знижує потромбіновий індекс); знижує ефективність пероральних контрацептивів, лікарських засобів, у процесі біотрансформації яких утворюється пара-амінобензойна кислота, етинілестрадіол (підвищується ймовірність виникнення проривних кровотеч).
При одночасному застосуванні з алопуринолом підвищується ризик розвитку алергічних реакцій (шкірного висипу).
САНДОЗ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ д.д., представництво, (Словенія)
Представництво АТ "Sandoz Pharmaceuticals d.d." (Словенія) в Республіці Білорусь
1200000 ОД - Флакони об'ємом 10 мл (100) - картонні коробки.
1200000 ОД - Флакони об'ємом 10 мл (1) - картонні пачки.
Фармакологічна дія
Антибіотик групи біосинтетичних пеніцилінів. В основі механізму дії лежить порушення синтезу пептидоглікану – мукопептиду клітинної оболонки, що призводить до інгібування синтезу клітинної стінки мікроорганізму, придушення росту та розмноження бактерій.
Активний щодо грампозитивних бактерій, грамнегативних коків, Actinomyces spp., Spirochaetaceae.
Неактивний щодо штамів Staphylococcus spp., які продукують пеніциліназ.
Чинить пролонговану дію.
Фармакокінетика
При внутрішньом'язовому введенні повільно всмоктується з місця ін'єкції, забезпечуючи пролонговану дію. Погано проникає через гематоенцефалічний бар'єр. Метаболізується шляхом гідролізу до бензилпеніциліну. Внаслідок тривалої абсорбції, бензилпеніцилін виявляється у сечі протягом 12 тижнів після введення разової дози.
Показання
Інфекційно-запальні захворювання, спричинені чутливими до бензатину бензилпеніциліну збудниками, у т.ч. , фрамбезія, пінта, гострий тонзиліт, скарлатина, бешиха, ранова інфекція; профілактика загострень ревматизму, скарлатини (після контакту з хворими), пики; профілактика інфекційних ускладнень після тонзилектомії або екстракції зубів
Протипоказання
Підвищена чутливість до бензатину бензилпеніциліну та інших антибіотиків пеніцилінового ряду.
Дозування
Вводять внутрішньом'язово. Для дорослих разова доза варіює від 300 000 ОД до 2.4 млн. ОД, для дітей разова доза – 5000-10 000 ОД/кг. Частота та тривалість застосування залежать від етіології захворювання.
Побічна дія
З боку системи кровотворення:, тромбоцитопенія, лейкопенія, порушення згортання крові
Ефекти, зумовлені хіміотерапевтичною дією:при тривалому лікуванні можливий розвиток суперінфекції стійкими мікроорганізмами та грибами.
Алергічні реакції:кропив'янка, висипання на слизових оболонках, лихоманка, болі в суглобах, еозинофілія, ангіоневротичний набряк, багатоформна еритема, ексфоліативний дерматит, стоматит, глосит, у виняткових випадках – анафілактичні та анафілактоїдні реакції.
Лікарська взаємодія
При одночасному застосуванні з НПЗЗ (зокрема з індометацином, фенілбутазоном та саліцилатами) слід мати на увазі можливість розвитку конкурентного інгібування виведення препаратів з організму.
У комбінації з антибіотиками, що діють бактеріостатично, відзначається зменшення бактерицидної дії бензатину бензилпеніциліну.
Комбінація з іншими антибіотиками можлива лише за очікуваного синергізму дії.
особливі вказівки
З обережністю застосовують у пацієнтів з порушеннями функції нирок, у разі схильності до алергічних реакцій (особливо при лікарській), при підвищеній чутливості до цефалоспоринів (через можливість розвитку перехресної алергії).
Вагітність та лактація
Бензатину бензилпеніцилін проникає через плацентарний бар'єр, що виділяється з грудним молоком. Застосування при вагітності можливе лише в тому випадку, коли ймовірна користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. При необхідності застосування під час лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.
При порушеннях функції нирок
З обережністю застосовують у пацієнтів із порушеннями функції нирок.