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Übertragung mitochondrialer DNA. Über die Bedeutung der Untersuchung mitochondrialer DNA

Übertragung mitochondrialer DNA. Über die Bedeutung der Untersuchung mitochondrialer DNA

Mitochondriale DNA, die sich in der Matrix befindet, ist ein geschlossenes kreisförmiges doppelsträngiges Molekül, das in menschlichen Zellen eine Größe von 16569 Nukleotidpaaren hat, was etwa 10 5-mal kleiner ist als die im Zellkern lokalisierte DNA. Insgesamt kodiert die mitochondriale DNA für 2 rRNA, 22 tRNA und 13 Untereinheiten von Atmungskettenenzymen, was nicht mehr als die Hälfte der darin vorkommenden Proteine ​​ausmacht. Insbesondere sieben ATP-Synthetase-Untereinheiten, drei Cytochrom-Oxidase-Untereinheiten und eine Ubiquinol-Cytochrom-Untereinheit werden unter der Kontrolle des mitochondrialen Genoms kodiert. Mit-Reduktase. In diesem Fall werden alle Proteine ​​bis auf ein, zwei ribosomale und sechs tRNAs von der schwereren (äußeren) DNA-Kette transkribiert, und 14 weitere tRNAs und ein Protein werden von der leichteren (inneren) Kette transkribiert.

Vor diesem Hintergrund ist das pflanzliche Mitochondriengenom viel größer und kann 370.000 Nukleotidpaare erreichen, was etwa 20-mal größer ist als das oben beschriebene menschliche Mitochondriengenom. Die Anzahl der Gene ist hier ebenfalls etwa siebenmal größer, was mit dem Auftreten zusätzlicher Elektronentransportwege in pflanzlichen Mitochondrien einhergeht, die nicht mit der ATP-Synthese verbunden sind.

Mitochondriale DNA repliziert in der Interphase, die teilweise mit der DNA-Replikation im Zellkern synchronisiert ist. Während des Zellzyklus teilen sich Mitochondrien durch Verengung in zwei Teile, deren Bildung in einer kreisförmigen Rille auf der inneren Mitochondrienmembran beginnt. Ausführliche Studie Nukleotidsequenz Mithilfe des mitochondrialen Genoms konnten wir feststellen, dass Abweichungen vom universellen genetischen Code in den Mitochondrien von Tieren und Pilzen keine Seltenheit sind. So ersetzt in menschlichen Mitochondrien das TAT-Codon Isoleucin Standardcode kodiert für die Aminosäure Methionin, die Codons TCT und TCC, die üblicherweise für Arginin kodieren, sind Stoppcodons und das Codon AST, das im Standardcode ein Stoppcodon ist, kodiert für die Aminosäure Methionin. Pflanzenmitochondrien nutzen offenbar einen universellen genetischen Code. Ein weiteres Merkmal von Mitochondrien ist die Besonderheit der tRNA-Codon-Erkennung, die darin besteht, dass ein solches Molekül nicht nur ein, sondern drei oder vier Codons gleichzeitig erkennen kann. Dieses Merkmal verringert die Bedeutung des dritten Nukleotids im Codon und führt dazu, dass Mitochondrien eine geringere Vielfalt an tRNA-Typen benötigen. In diesem Fall erweisen sich lediglich 22 verschiedene tRNAs als ausreichend.

Das Mitochondrium verfügt über einen eigenen genetischen Apparat und auch über ein eigenes Proteinsynthesesystem, dessen Merkmal in Tier- und Pilzzellen sehr kleine Ribosomen sind, die durch einen Sedimentationskoeffizienten von 55S gekennzeichnet sind, der sogar niedriger ist als der der 70er-Ribosomen des Prokaryoten Typ. Darüber hinaus sind auch die beiden großen ribosomalen RNAs kleiner als bei Prokaryoten und die kleine rRNA fehlt vollständig. In pflanzlichen Mitochondrien hingegen ähneln Ribosomen in Größe und Struktur eher prokaryotischen.

Eigenschaften und Funktionen der DNA.

DNA oder Desoxyribonukleinsäure ist das grundlegende Erbmaterial, das in allen Zellen des Körpers vorhanden ist und in erster Linie Zellfunktionen, Wachstum, Fortpflanzung und Tod vermittelt. Die Struktur der DNA, die sogenannte doppelsträngige Helixstruktur, wurde erstmals 1953 von Watson und Crick beschrieben.

Von da an wurden enorme Fortschritte bei der Synthese, Sequenzierung und Manipulation von DNA gemacht. Heutzutage kann DNA virtualisiert oder auf Details analysiert werden, und sogar Gene können eingefügt werden, um Veränderungen in der DNA-Funktion und -Struktur zu bewirken.

Der Hauptzweck von Erbmaterial besteht darin, Erbinformationen zu speichern, auf deren Grundlage der Phänotyp gebildet wird. Die meisten Eigenschaften und Eigenschaften des Körpers werden durch die Synthese von Proteinen bestimmt, die verschiedene Funktionen erfüllen. Daher muss das Erbmaterial Informationen über die Struktur äußerst unterschiedlicher Proteinmoleküle enthalten, deren Spezifität von der qualitativen und quantitativen Zusammensetzung abhängt Aminosäuren sowie von der Reihenfolge ihrer Anordnung in der Peptidkette. Daher in Molekülen Nukleinsäuren Die Aminosäurezusammensetzung von Proteinen muss kodiert werden.
Bereits in den frühen 50er Jahren wurde vorgeschlagen, dass es eine Möglichkeit zur Aufzeichnung genetischer Informationen gibt, bei der die Kodierung einzelner Aminosäuren in einem Proteinmolekül durch bestimmte Kombinationen von vier verschiedenen Nukleotiden im DNA-Molekül erfolgen sollte. Zur Verschlüsselung von mehr als 20 Aminosäuren erforderliche Menge Kombinationen werden nur durch einen Triplett-Code bereitgestellt, d. h. einen Code, der drei benachbarte Nukleotide umfasst. In diesem Fall beträgt die Anzahl der Kombinationen von vier stickstoffhaltigen Basen zu dritt 41 = 64. Die Annahme über die Triplettnatur des genetischen Codes wurde später experimentell bestätigt, und in der Zeit von 1961 bis 1964 wurde mit ihrer Hilfe ein Code entdeckt Davon wird die Reihenfolge der Aminosäuren in Peptid-Nukleinsäuremolekülen geschrieben.
Vom Tisch 6 zeigt, dass von 64 Tripletts 61 Tripletts die eine oder andere Aminosäure kodieren und einzelne Aminosäuren durch mehr als ein Triplett oder Codon (Phenylalanin, Leucin, Valin, Serien usw.) verschlüsselt sind. Mehrere Tripletts kodieren nicht für Aminosäuren und ihre Funktionen hängen mit der Bezeichnung der Endregion des Proteinmoleküls zusammen.
Das Lesen der in einem Nukleinsäuremolekül aufgezeichneten Informationen erfolgt nacheinander, Co-Don für Codon, sodass jedes Nukleotid nur Teil eines Tripletts ist.
Untersuchung des genetischen Codes in lebenden Organismen mit verschiedene Level Die Organisation zeigte die Universalität dieses Mechanismus zur Aufzeichnung von Informationen in der lebenden Natur.
So enthüllten Forschungen aus der Mitte des 20. Jahrhunderts den Mechanismus zur Aufzeichnung erblicher Informationen in Nukleinsäuremolekülen mithilfe eines biologischen Codes, der durch die folgenden Eigenschaften gekennzeichnet ist: a) Triplettität – Aminosäuren werden durch Nukleotidtripletts – Codons – verschlüsselt; b) Spezifität – jedes Triplett kodiert nur eine bestimmte Aminosäure; c) Universalität – in allen lebenden Organismen erfolgt die Kodierung derselben Aminosäuren durch dieselben Codons; d) Degeneration – viele Aminosäuren werden durch mehr als ein Triplett verschlüsselt; e) nicht überlappend – Informationen werden sequentiell Triplett für Triplett gelesen: AAGCTTCAGCCAT.

Neben der Aufzeichnung und Speicherung biologischer Informationen besteht die Funktion von Erbmaterial in der Reproduktion und Weitergabe an eine neue Generation im Prozess der Reproduktion von Zellen und Organismen. Diese Funktion des Erbmaterials wird von DNA-Molekülen im Prozess seiner Reduplikation, d.h. absolut exakter Reproduktion der Struktur, dank der Umsetzung des Komplementaritätsprinzips (siehe 2.1) übernommen.
Schließlich besteht die dritte Funktion des durch DNA-Moleküle repräsentierten Erbmaterials darin, spezifische Prozesse bei der Umsetzung der darin enthaltenen Informationen bereitzustellen. Diese Funktion wird mit der Teilnahme durchgeführt verschiedene Arten RNA, die den Translationsprozess sicherstellt, d. h. den Aufbau eines Proteinmoleküls, der im Zytoplasma auf der Grundlage der vom Zellkern empfangenen Informationen erfolgt (siehe 2.4). Bei der Umsetzung der in Form von DNA-Molekülen gespeicherten Erbinformationen in die Chromosomen des Zellkerns werden mehrere Stadien unterschieden.
1. Lesen von Informationen aus einem DNA-Molekül während der mRNA-Synthese – Transkription, die an einem der Stränge der Doppelhelix der DNA-kodogenen Kette nach dem Prinzip der Komplementarität durchgeführt wird (siehe 2.4).
2. Vorbereitung des Transkriptionsprodukts zur Freisetzung in das Zytoplasma – mRNA-Reifung.
3. Aufbau einer Peptidkette von Aminosäuren auf Ribosomen basierend auf den im mRNA-Molekül aufgezeichneten Informationen unter Beteiligung von Transport-tRNAs – Translation (siehe 2.4).
4. Bildung sekundärer, tertiärer und quartärer Proteinstrukturen, was der Bildung eines funktionierenden Proteins entspricht (einfaches Zeichen).
5. Bildung eines komplexen Merkmals durch die Beteiligung mehrerer Genprodukte (Enzymproteine ​​oder andere Proteine) an biochemischen Prozessen.

Die Doppelhelixstruktur der DNA, die nur durch Wasserstoffbrückenbindungen zusammengehalten wird, kann leicht zerstört werden. Das Aufbrechen von Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Polynukleotidketten der DNA kann in stark alkalischen Lösungen (bei pH > 12,5) oder durch Erhitzen erfolgen. Danach werden die DNA-Stränge vollständig getrennt. Dieser Vorgang wird Denaturierung oder DNA-Schmelzung genannt.

Durch Denaturierung verändern sich einige physikalische Eigenschaften der DNA, beispielsweise ihre optische Dichte. Stickstoffbasen absorbieren Licht im ultravioletten Bereich (mit einem Maximum nahe 260 nm). DNA absorbiert Licht fast 40 % weniger als eine Mischung freier Nukleotide derselben Zusammensetzung. Dieses Phänomen wird als hypochromer Effekt bezeichnet und wird durch die Wechselwirkung der Basen verursacht, wenn sie sich in einer Doppelhelix befinden.

Jede Abweichung vom doppelsträngigen Zustand beeinflusst die Änderung der Größe dieses Effekts, d. h. die optische Dichte verschiebt sich in Richtung des für freie Basen charakteristischen Wertes. Somit kann die DNA-Denaturierung durch Änderungen ihrer optischen Dichte beobachtet werden.

Wenn DNA erhitzt wird, wird die durchschnittliche Temperatur des Bereichs, in dem sich DNA-Stränge trennen, als Schmelzpunkt bezeichnet und mit T bezeichnet pl. In Lösung T pl liegt üblicherweise im Bereich von 85–95 °C. Die DNA-Schmelzkurve hat immer die gleiche Form, ihre Position auf der Temperaturskala hängt jedoch von der Basenzusammensetzung und den Denaturierungsbedingungen ab (Abb. 1). G-C-Paare, verbunden durch drei Wasserstoffbrückenbindungen, sind feuerfester als A-T-Paare, mit zwei Wasserstoffbrückenbindungen, daher mit zunehmendem G-C-nap-Gehalt der T-Wert pl erhöht sich. DNA, die zu 40 % aus G-C besteht (charakteristisch für das Säugetiergenom), denaturiert bei T pl etwa 87 °C, während DNA mit 60 % G-C T aufweist pl
ca. 95 °C.

Die Temperatur der DNA-Denaturierung wird (mit Ausnahme der Zusammensetzung der Basen) von der Ionenstärke der Lösung beeinflusst. Darüber hinaus ist T umso höher, je höher die Konzentration einwertiger Kationen ist pl. T-Wert pl Auch die Zugabe von Substanzen wie Formamid (Ameisensäureamid HCONH2) zur DNA-Lösung verändert sich stark
destabilisiert Wasserstoffbrückenbindungen. Seine Anwesenheit ermöglicht die Reduzierung von T pl, bis 40 °C.

Der Denaturierungsprozess ist reversibel. Das Phänomen der Wiederherstellung der Doppelhelixstruktur basierend auf zwei Trennungen komplementärer Stränge wird als DNA-Renaturierung bezeichnet. Zur Durchführung einer Renaturierung reicht es in der Regel aus, eine Lösung denaturierter DNA zu verdünnen.

Bei der Renaturierung handelt es sich um zwei komplementäre Sequenzen, die bei der Denaturierung getrennt wurden. Allerdings können alle komplementären Sequenzen reniert werden, die in der Lage sind, eine doppelsträngige Struktur zu bilden. Wenn zusammen. Beim Zusammenfügen einzelsträngiger DNA aus unterschiedlichen Quellen wird die Bildung einer doppelsträngigen DNA-Struktur als Hybridisierung bezeichnet.


Verwandte Informationen.


Historisch gesehen wurde die erste Studie dieser Art mit mitochondrialer DNA durchgeführt. Wissenschaftler entnahmen eine Probe von Ureinwohnern Afrikas, Asiens, Europas und Amerikas und verglichen in dieser zunächst kleinen Probe die mitochondriale DNA verschiedener Individuen miteinander. Sie fanden heraus, dass die mitochondriale DNA-Vielfalt in Afrika am höchsten ist. Und da bekannt ist, dass Mutationsereignisse die Art der mitochondrialen DNA verändern können und auch bekannt ist, wie sie sich verändern kann, können wir daher sagen, welche Arten von Menschen von welchen durch Mutationen abstammen könnten. Von allen Menschen, deren DNA getestet wurde, waren es die Afrikaner, die eine viel größere Variabilität feststellten. Mitochondriale DNA-Typen auf anderen Kontinenten waren weniger vielfältig. Das bedeutet, dass die Afrikaner mehr Zeit hatten, diese Veränderungen zu akkumulieren. Sie hatten mehr Zeit für die biologische Evolution, wenn in Afrika alte DNA-Überreste gefunden wurden, die für die Mutationen des europäischen Menschen nicht charakteristisch sind.

Man kann argumentieren, dass Genetiker mithilfe mitochondrialer DNA die Herkunft der Frauen aus Afrika nachweisen konnten. Sie untersuchten auch die Y-Chromosomen. Es stellte sich heraus, dass auch Männer aus Afrika stammen.

Dank der Untersuchung der mitochondrialen DNA ist es nicht nur möglich festzustellen, dass eine Person aus Afrika stammt, sondern auch den Zeitpunkt ihrer Herkunft zu bestimmen. Der Zeitpunkt des Auftretens der mitochondrialen Urmutter der Menschheit wurde durch eine vergleichende Untersuchung der mitochondrialen DNA von Schimpansen und Schimpansen ermittelt moderner Mann. Wenn wir die Rate der Mutationsdivergenz kennen – 2–4 % pro Million Jahre – können wir den Zeitpunkt der Trennung der beiden Zweige, Schimpansen und moderne Menschen, bestimmen. Dies geschah vor etwa 5 bis 7 Millionen Jahren. In diesem Fall wird die Rate der Mutationsdivergenz als konstant angesehen.

Mitochondriale Eva

Wenn man von der mitochondrialen Eva spricht, meint man nicht ein Individuum. Sie sprechen von der Entstehung einer ganzen Population von Individuen mit ähnlichen Merkmalen durch Evolution. Es wird angenommen, dass die mitochondriale Eva in einer Zeit lebte, in der die Zahl unserer Vorfahren stark auf etwa zehntausend Individuen zurückging.

Ursprung der Rassen

Durch die Untersuchung der mitochondrialen DNA verschiedener Populationen schlugen Genetiker vor, dass die Vorfahrenpopulation bereits vor dem Verlassen Afrikas in drei Gruppen eingeteilt wurde, wodurch drei entstanden moderne Rassen– Afrikaner, Kaukasier und Mongoloid. Es wird angenommen, dass dies vor etwa 60.000 bis 70.000 Jahren geschah.

Vergleich der mitochondrialen DNA von Neandarthalen und modernen Menschen

Zusätzliche Informationen über die menschliche Herkunft wurden durch den Vergleich der genetischen Texte der mitochondrialen DNA von Neandertalern und modernen Menschen gewonnen. Wissenschaftler konnten die genetischen Texte der mitochondrialen DNA aus den Knochenresten zweier Neandertaler lesen. Die Skelettreste des ersten Neandertalers wurden in der Feldhover-Höhle in Deutschland gefunden. Wenig später wurde der genetische Text der mitochondrialen DNA eines Neandertaler-Kindes gelesen, das im Nordkaukasus in der Mezhmayskaya-Höhle gefunden wurde. Beim Vergleich der mitochondrialen DNA von modernen Menschen und Neandertalern wurden sehr große Unterschiede festgestellt. Wenn Sie ein Stück DNA nehmen, unterscheiden sich von 370 Nukleotiden 27. Und wenn Sie die genetischen Texte eines modernen Menschen, seine mitochondriale DNA, vergleichen, werden Sie einen Unterschied in nur acht Nukleotiden feststellen. Es wird angenommen, dass Neandertaler und moderner Mensch völlig getrennte Zweige sind und die Entwicklung jedes einzelnen unabhängig voneinander verlief.

Durch die Untersuchung der Unterschiede in den genetischen Texten der mitochondrialen DNA von Neandertalern und modernen Menschen wurde das Datum der Trennung dieser beiden Zweige ermittelt. Dies geschah vor etwa 500.000 Jahren, und vor etwa 300.000 Jahren erfolgte ihre endgültige Trennung. Es wird angenommen, dass sich Neandertaler in ganz Europa und Asien niederließen und 200.000 Jahre später von modernen Menschen verdrängt wurden, die aus Afrika auftauchten. Und schließlich starben die Neandertaler vor etwa 28.000 bis 35.000 Jahren aus. Warum dies im Allgemeinen geschah, ist noch nicht klar. Vielleicht konnten sie der Konkurrenz mit einem modernen Menschentyp nicht standhalten, vielleicht gab es aber auch andere Gründe dafür.

05.05.2015 13.10.2015

Alle Informationen über den Aufbau des menschlichen Körpers und seine Veranlagung für Krankheiten werden in Form von DNA-Molekülen verschlüsselt. Die Hauptinformationen befinden sich in den Zellkernen. Allerdings sind 5 % der DNA in Mitochondrien lokalisiert.

Wie heißen Mitochondrien?

Mitochondrien sind Zellorganellen von Eukaryoten, die zur Umwandlung der darin enthaltenen Energie benötigt werden Nährstoffe in Verbindungen umgewandelt, die von Zellen aufgenommen werden können. Daher werden sie oft als „Energiestationen“ bezeichnet, da ohne sie die Existenz des Körpers unmöglich ist.
Diese Organellen erhielten ihre eigene genetische Information aufgrund der Tatsache, dass sie früher Bakterien waren. Nachdem sie in die Zellen des Wirtsorganismus eingedrungen waren, konnten sie ihr Genom nicht mehr behalten, während sie einen Teil ihres eigenen Genoms in den Zellkern des Wirtsorganismus übertrugen. Daher enthält ihre DNA (mtDNA) nur noch einen Teil, nämlich 37 Gene, der ursprünglichen Menge. Sie verschlüsseln hauptsächlich den Mechanismus der Umwandlung von Glukose in Verbindungen – Kohlendioxid und Wasser – unter Erzeugung von Energie (ATP und NADP), ohne die die Existenz des Wirtsorganismus unmöglich ist.

Was ist das Besondere an mtDNA?

Die Haupteigenschaft der mitochondrialen DNA besteht darin, dass sie nur über die mütterliche Linie vererbt werden kann. In diesem Fall können alle Kinder (Männer oder Frauen) Mitochondrien aus der Eizelle erhalten. Dies liegt daran, dass weibliche Eizellen eine höhere Anzahl dieser Organellen enthalten (bis zu 1000-mal) als männliche Spermien. Dadurch erhält der Tochterorganismus sie nur von seiner Mutter. Daher ist ihre Vererbung von der väterlichen Zelle völlig unmöglich.
Es ist bekannt, dass mitochondriale Gene aus der fernen Vergangenheit an uns weitergegeben wurden – von unserer Promoterin – der „mitochondrialen Eva“, die mütterlicherseits die gemeinsame Vorfahrin aller Menschen auf dem Planeten ist. Daher gelten diese Moleküle als das idealste Objekt für genetische Untersuchungen zur Feststellung der mütterlichen Verwandtschaft.

Wie wird die Verwandtschaft festgestellt?

Mitochondriale Gene weisen viele Punktmutationen auf, was sie sehr variabel macht. Dadurch können wir eine Verwandtschaft herstellen. Bei einer genetischen Untersuchung mit speziellen genetischen Analysegeräten – Sequenzern – werden einzelne punktuelle Nukleotidveränderungen im Genotyp, deren Ähnlichkeit oder Unterschied bestimmt. Bei Menschen, die mütterlicherseits nicht verwandt sind, unterscheiden sich die mitochondrialen Genome deutlich.
Die Bestimmung der Verwandtschaft ist dank der erstaunlichen Eigenschaften des mitochondrialen Genotyps möglich:
Sie unterliegen keiner Rekombination, daher verändern sich Moleküle nur durch den Mutationsprozess, der über ein Jahrtausend hinweg stattfinden kann;
Möglichkeit der Isolierung aus jeglichem biologischen Material;
Bei einem Mangel an Biomaterial oder einem Abbau des Kerngenoms kann mtDNA aufgrund der großen Anzahl ihrer Kopien zur einzigen Analysequelle werden;
wegen große Menge Mutationen im Vergleich zu den Kerngenen von Zellen werden erreicht hohe Genauigkeit bei der Analyse von genetischem Material.

Was kann durch Gentests festgestellt werden?

Gentests von mtDNA helfen bei der Diagnose der folgenden Fälle.
1. Um eine Verwandtschaft zwischen Menschen mütterlicherseits herzustellen: zwischen einem Großvater (oder einer Großmutter) und einem Enkel, einem Bruder und einer Schwester, einem Onkel (oder einer Tante) und einem Neffen.
2. Bei der Analyse einer kleinen Menge Biomaterial. Schließlich enthält jede Zelle mtDNA in erheblichen Mengen (100 – 10.000), während die Kern-DNA nur 2 Kopien für jeweils 23 Chromosomen enthält.
3. Bei der Identifizierung von altem Biomaterial – eine Haltbarkeit von mehr als tausend Jahren. Dank dieser Eigenschaft konnten Wissenschaftler genetisches Material aus den Überresten von Mitgliedern der Familie Romanov identifizieren.
4. Wenn kein anderes Material vorhanden ist, enthält sogar ein Haar eine erhebliche Menge an mtDNA.
5. Bei der Bestimmung der Zugehörigkeit von Genen zu den genealogischen Zweigen der Menschheit (afrikanische, amerikanische, nahöstliche, europäische Haplogruppe und andere), dank derer es möglich ist, die Herkunft einer Person zu bestimmen.

Mitochondriale Erkrankungen und ihre Diagnose

Mitochondriale Erkrankungen äußern sich hauptsächlich durch Defekte in der mtDNA von Zellen, die mit einer erheblichen Anfälligkeit dieser Organellen für Mutationen einhergehen. Heute gibt es bereits rund 400 Erkrankungen, die mit ihren Defekten einhergehen.
Normalerweise kann jede Zelle sowohl normale Mitochondrien als auch solche mit bestimmten Störungen umfassen. Oftmals treten Krankheitssymptome überhaupt nicht auf. Wenn jedoch der Prozess der Energiesynthese schwächer wird, wird bei ihnen die Manifestation solcher Krankheiten beobachtet. Diese Krankheiten sind hauptsächlich mit Muskel- oder Muskelerkrankungen verbunden Nervensysteme. In der Regel kommt es bei solchen Erkrankungen zu einem späten Beginn klinische Manifestationen. Die Inzidenz dieser Erkrankungen liegt bei 1:200 Personen. Es ist bekannt, dass das Vorhandensein mitochondrialer Mutationen während der Schwangerschaft ein nephrotisches Syndrom und sogar einen plötzlichen Tod des Säuglings verursachen kann. Daher unternehmen Forscher aktive Versuche, diese Probleme im Zusammenhang mit der Behandlung und Übertragung genetischer Erkrankungen dieser Art von der Mutter auf das Kind zu lösen.

Wie hängt das Altern mit Mitochondrien zusammen?

Die Reorganisation des Genoms dieser Organellen wurde auch bei der Analyse des Alterungsmechanismus des Körpers entdeckt. Forscher der Hopkins University veröffentlichten Ergebnisse aus der Überwachung der Blutspiegel von 16.000 älteren Amerikanern und zeigten, dass die Abnahme der mtDNA-Menge in direktem Zusammenhang mit dem Alter der Patienten stand.

Die meisten der heute betrachteten Themen sind zur Grundlage einer neuen Wissenschaft geworden – der „Mitochondrialen Medizin“, die im 20. Jahrhundert als eigenständige Richtung gegründet wurde. Die Vorhersage und Behandlung von Krankheiten, die mit Störungen des mitochondrialen Genoms einhergehen, sowie die genetische Diagnostik sind seine Hauptaufgaben.

Gene, die während der Evolution in den „Energiestationen der Zelle“ verblieben sind, helfen, Managementprobleme zu vermeiden: Wenn in den Mitochondrien etwas kaputt geht, können sie es selbst reparieren, ohne auf die Erlaubnis des „Zentrums“ warten zu müssen.

Unsere Zellen erhalten Energie mithilfe spezieller Organellen, den Mitochondrien, die oft als Energiestationen der Zelle bezeichnet werden. Äußerlich sehen sie aus wie doppelwandige Tanks, die Innenwand ist sehr uneben und weist zahlreiche starke Vertiefungen auf.

Eine Zelle mit einem Zellkern (blau gefärbt) und Mitochondrien (rot gefärbt). (Foto von NICHD/Flickr.com)

Mitochondrien im Schnitt, Auswüchse der Innenmembran sind als längs verlaufende Innenstreifen sichtbar. (Foto von Visuals Unlimited/Corbis.)

In Mitochondrien finden zahlreiche biochemische Reaktionen statt, bei denen „Nahrungsmoleküle“ nach und nach oxidiert und zersetzt werden und die Energie ihrer chemischen Bindungen in einer für die Zelle geeigneten Form gespeichert wird. Darüber hinaus verfügen diese „Energiestationen“ jedoch über eine eigene DNA mit Genen, die von eigenen molekularen Maschinen bedient wird, die für die RNA-Synthese und anschließende Proteinsynthese sorgen.

Es wird angenommen, dass Mitochondrien in sehr ferner Vergangenheit unabhängige Bakterien waren, die von einigen anderen einzelligen Lebewesen (höchstwahrscheinlich Archaeen) gefressen wurden. Doch eines Tages hörten die „Raubtiere“ plötzlich auf, die verschluckten Protomitochondrien zu verdauen und behielten sie in sich. Es begann ein langes Reiben der Symbionten untereinander; Infolgedessen vereinfachten die Verschluckten ihre Struktur erheblich und wurden zu intrazellulären Organellen, und ihre „Wirte“ konnten sich aufgrund effizienterer Energie zu immer komplexeren Lebensformen bis hin zu Pflanzen und Tieren weiterentwickeln.

Dass Mitochondrien einst unabhängig waren, belegen die Überreste ihres genetischen Apparats. Wenn Sie innerlich mit allem fertig leben, entfällt natürlich die Notwendigkeit, Ihre eigenen Gene zu enthalten: Die DNA moderner Mitochondrien in menschlichen Zellen enthält nur 37 Gene – im Vergleich zu 20.000 bis 25.000 Genen, die in der Kern-DNA enthalten sind. Im Laufe der Millionen von Jahren der Evolution sind viele der mitochondrialen Gene in den Zellkern gelangt: Die von ihnen kodierten Proteine ​​werden im Zytoplasma synthetisiert und dann in die Mitochondrien transportiert. Es stellt sich jedoch sofort die Frage: Warum blieben 37 Gene noch dort, wo sie waren?

Wir wiederholen, dass Mitochondrien in allen eukaryotischen Organismen vorkommen, also in Tieren, Pflanzen, Pilzen und Protozoen. Ian Johnston ( Iain Johnston) von der University of Birmingham und Ben Williams ( Ben P. Williams) vom Whitehead Institute analysierte mehr als 2.000 mitochondriale Genome verschiedener Eukaryoten. Mithilfe eines speziellen mathematischen Modells konnten die Forscher verstehen, welche Gene während der Evolution mit größerer Wahrscheinlichkeit in den Mitochondrien verbleiben.

Was ist mitochondriale DNA?

Mitochondriale DNA (mtDNA) ist DNA, die sich in Mitochondrien befindet, zellulären Organellen in eukaryotischen Zellen, die chemische Energie aus der Nahrung in eine Form umwandeln, die Zellen nutzen können – Adenosintriphosphat (ATP). Mitochondriale DNA stellt nur einen kleinen Teil der DNA in einer eukaryotischen Zelle dar; Die meiste DNA kommt im Zellkern, in Pflanzen und Algen sowie in Plastiden wie Chloroplasten vor.

Beim Menschen kodieren die 16.569 Basenpaare der mitochondrialen DNA nur 37 Gene. Die menschliche mitochondriale DNA war der erste bedeutende Teil des menschlichen Genoms, der sequenziert wurde. Bei den meisten Arten, einschließlich des Menschen, wird mtDNA nur von der Mutter vererbt.

Da sich tierische mtDNA schneller entwickelt als nukleare genetische Marker, stellt sie die Grundlage der Phylogenetik und Evolutionsbiologie dar. Dies ist zu einem wichtigen Punkt in der Anthropologie und Biogeographie geworden, da es die Untersuchung der Wechselbeziehungen zwischen Populationen ermöglicht.

Hypothesen zur Entstehung der Mitochondrien

Es wird angenommen, dass nukleare und mitochondriale DNA unterschiedliche evolutionäre Ursprünge haben, wobei mtDNA aus den zirkulären Genomen von Bakterien stammt, die von den frühen Vorfahren moderner eukaryontischer Zellen aufgenommen wurden. Diese Theorie wird Endosymbiotentheorie genannt. Es wird geschätzt, dass jedes Mitochondrium Kopien von 2–10 mtDNA enthält. In Zellen vorhandene Organismen Die überwiegende Mehrheit der in Mitochondrien vorkommenden Proteine ​​(die bei Säugetieren etwa 1.500 verschiedene Typen umfassen) wird von der Kern-DNA kodiert, aber die Gene für einige, wenn nicht die meisten davon stammen vermutlich ursprünglich aus Bakterien und wurden inzwischen in den eukaryotischen Kern übertragen während der Evolution.

Die Gründe, warum Mitochondrien bestimmte Gene behalten, werden diskutiert. Das Vorhandensein genomloser Organellen bei einigen Arten mitochondrialen Ursprungs legt nahe, dass ein vollständiger Genverlust möglich ist und die Übertragung mitochondrialer Gene in den Zellkern eine Reihe von Vorteilen hat. Die Schwierigkeit, entfernt produzierte hydrophobe Proteinprodukte in Mitochondrien auszurichten, ist eine Hypothese dafür, warum einige Gene in der mtDNA erhalten bleiben. Eine weitere Theorie ist die Co-Lokalisierung zur Redoxregulation, die auf die Notwendigkeit einer lokalisierten Kontrolle der mitochondrialen Maschinerie verweist. Aktuelle Analysen einer Vielzahl mitochondrialer Genome legen nahe, dass beide Funktionen die Retention mitochondrialer Gene bestimmen können.

Genetische Untersuchung von mtDNA

In den meisten mehrzelligen Organismen wird mtDNA von der Mutter geerbt (mütterliche Linie). Zu den Mechanismen hierfür gehören die einfache Verdünnung (eine Eizelle enthält durchschnittlich 200.000 mtDNA-Moleküle, während gesunde menschliche Spermien durchschnittlich 5 Moleküle enthalten), der Abbau der mtDNA der Spermien im männlichen Fortpflanzungstrakt, in der befruchteten Eizelle und in mindestens einem wenige Organismen, Ausfall Die mtDNA des Spermiums dringt in die Eizelle ein. Was auch immer der Mechanismus ist, es handelt sich um eine unipolare Vererbung – die Vererbung von mtDNA, die bei den meisten Tieren, Pflanzen und Pilzen auftritt.

Mütterliches Erbe

Bei der sexuellen Fortpflanzung werden Mitochondrien meist ausschließlich von der Mutter vererbt; Mitochondrien in Säugetierspermien werden normalerweise nach der Befruchtung durch die Eizelle zerstört. Darüber hinaus befinden sich die meisten Mitochondrien an der Basis des Spermienschwanzes, der für die Bewegung der Spermienzellen verwendet wird. manchmal geht der Schwanz während der Befruchtung verloren. Im Jahr 1999 wurde berichtet, dass väterliche Spermienmitochondrien (die mtDNA enthalten) durch Ubiquitin für die anschließende Zerstörung im Embryo markiert werden. Einige In-vitro-Fertilisationsmethoden, insbesondere die Spermieninjektion in die Eizelle, können dies beeinträchtigen.

Die Tatsache, dass mitochondriale DNA über die mütterliche Linie vererbt wird, ermöglicht genealogischen Forschern, die mütterliche Linie weit in die Vergangenheit zurückzuverfolgen. (Y-chromosomale DNA wird väterlicherseits vererbt und auf ähnliche Weise zur Bestimmung der patrilinearen Vorgeschichte verwendet.) Dies erfolgt normalerweise an der mitochondrialen DNA einer Person durch Sequenzierung der hypervariablen Kontrollregion (HVR1 oder HVR2) und manchmal des gesamten mitochondrialen DNA-Moleküls als DNA-Genealogie-Test. HVR1 besteht beispielsweise aus etwa 440 Basenpaaren. Diese 440 Paare werden dann mit Kontrollbereichen anderer Personen (oder bestimmter Personen oder Probanden in der Datenbank) verglichen, um die mütterliche Abstammung zu bestimmen. Der häufigste Vergleich erfolgt mit der Revised Cambridge Reference Sequence. Vilà et al. veröffentlichte Studien zur matrilinearen Ähnlichkeit von Haushunden und Wölfen. Das Konzept der mitochondrialen Eva basiert auf der gleichen Art von Analyse, dem Versuch, die Ursprünge der Menschheit zu entdecken und den Ursprung in der Zeit zurückzuverfolgen.

mtDNA ist hochkonserviert und aufgrund ihrer relativ langsamen Mutationsraten (im Vergleich zu anderen DNA-Regionen wie Mikrosatelliten) nützlich für die Untersuchung evolutionärer Beziehungen – der Phylogenie von Organismen. Biologen können daraus mtDNA-Sequenzen bestimmen und anschließend vergleichen verschiedene Typen und verwenden Sie Vergleiche, um Evolutionsbäume für die untersuchten Arten zu erstellen. Aufgrund der langsamen Mutationsraten ist es jedoch oft schwierig, eng verwandte Arten in irgendeiner Weise zu unterscheiden, sodass andere Analysemethoden verwendet werden müssen.

Mitochondriale DNA-Mutationen

Es ist zu erwarten, dass Personen, die eine unidirektionale Vererbung und eine geringe oder keine Rekombination durchlaufen, eine Müllersche Ratsche durchmachen, die Anhäufung schädlicher Mutationen, bis die Funktionalität verloren geht. Tierische Mitochondrienpopulationen vermeiden diese Anhäufung aufgrund eines Entwicklungsprozesses, der als mtDNA-Engpass bekannt ist. Der Flaschenhals nutzt stochastische Prozesse in der Zelle, um die Variabilität der Mutantenlast von Zelle zu Zelle zu erhöhen, während sich der Organismus entwickelt, sodass aus einer Eizelle mit einem gewissen Anteil an mutierter mtDNA ein Embryo entsteht, in dem verschiedene Zellen unterschiedliche Mutantenlasten aufweisen. Auf zellulärer Ebene kann dann gezielt darauf geachtet werden, diese Zellen mit mehr mutierter mtDNA zu entfernen, was zu einer Stabilisierung oder Verringerung der Mutantenlast zwischen den Generationen führt. Der dem Flaschenhals zugrunde liegende Mechanismus wird anhand neuerer mathematischer und experimenteller Metastasen diskutiert und liefert Beweise für eine Kombination aus zufälliger Aufteilung der mtDNA in Zellteilungen und zufälligem Umsatz von mtDNA-Molekülen innerhalb der Zelle.

Väterliches Erbe

Bei Muscheln wird eine doppelte unidirektionale Vererbung der mtDNA beobachtet. Bei diesen Arten haben Weibchen nur einen mtDNA-Typ (F), während Männchen mtDNA vom Typ F in ihren Körperzellen, aber mtDNA vom Typ M (die bis zu 30 % abweichen kann) in den Keimbahnzellen haben. Auch bei einigen Insekten wie Fruchtfliegen, Bienen und periodischen Zikaden wurde über mütterlich vererbte Mitochondrien berichtet.

Kürzlich wurde bei Plymouth Rock-Hühnern eine männliche mitochondriale Vererbung entdeckt. Es gibt Hinweise auf seltene Fälle einer männlichen mitochondrialen Vererbung bei einigen Säugetieren. Es liegen insbesondere dokumentierte Fälle bei Mäusen vor, bei denen von Männern stammende Mitochondrien anschließend abgestoßen wurden. Darüber hinaus wurde es sowohl bei Schafen als auch bei geklonten großen Schafen gefunden Vieh. Es wurde einmal im Körper eines Mannes entdeckt.

Obwohl viele dieser Fälle das Klonen von Embryonen oder die anschließende Abstoßung väterlicher Mitochondrien beinhalten, dokumentieren andere Fälle die Vererbung und Persistenz in vivo in vitro.

Mitochondriale Spende

IVF, bekannt als Mitochondrienspende oder Mitochondrienersatztherapie (MRT), führt zu Nachkommen, die mtDNA von weiblichen Spendern und nukleare DNA von Mutter und Vater enthalten. Beim Spindeltransferverfahren wird ein Eikern in das Zytoplasma einer Eizelle einer Spenderin eingebracht, deren Kern zwar entfernt wurde, die aber noch die mtDNA der Spenderin enthält. Die zusammengesetzte Eizelle wird dann durch das Sperma des Mannes befruchtet. Dieses Verfahren kommt zum Einsatz, wenn eine Frau mit genetisch defekten Mitochondrien Nachkommen mit gesunden Mitochondrien zeugen möchte. Das erste bekannte Kind, das durch eine Mitochondrienspende geboren wurde, war ein Junge, der am 6. April 2016 als Sohn eines jordanischen Paares in Mexiko geboren wurde.

Mitochondriale DNA-Struktur

In den meisten mehrzelligen Organismen ist mtDNA – oder das Mitogenom – als runde, kreisförmig geschlossene, doppelsträngige DNA organisiert. Aber in vielen einzelligen Organismen (z. B. Tetrahymena oder der Grünalge Chlamydomonas reinhardtii) und in seltenen Fällen in mehrzelligen Organismen (z. B. einigen Nesseltierarten) wird mtDNA als linear organisierte DNA gefunden. Die meisten dieser linearen mtDNAs besitzen Telomerase-unabhängige Telomere (d. h. die Enden der linearen DNA) mit unterschiedlichen Replikationsmodi, was sie zu interessanten Forschungsobjekten macht, da viele dieser einzelligen Organismen mit linearer mtDNA bekannte Krankheitserreger sind.

Bei menschlicher mitochondrialer DNA (und wahrscheinlich auch bei Metazoen) sind typischerweise 100–10.000 einzelne Kopien der mtDNA in einer Körperzelle vorhanden (Ausnahmen sind Eier und Spermien). Bei Säugetieren besteht jedes doppelsträngige zirkuläre mtDNA-Molekül aus 15.000–17.000 Basenpaaren. Die beiden Stränge der mtDNA unterscheiden sich in ihrem Nukleotidgehalt: Der Guanid-reiche Strang wird als schwere Kette (oder H-Strang) und der Cynosin-reiche Strang als leichte Kette (oder L-Strang) bezeichnet. Die schwere Kette kodiert für 28 Gene und die leichte Kette für 9 Gene, also insgesamt 37 Gene. Von den 37 Genen sind 13 für Proteine ​​(Polypeptide), 22 für die Übertragung von RNA (tRNA) und zwei für kleine und große Untereinheiten der ribosomalen RNA (rRNA). Das menschliche Mitogenom enthält überlappende Gene (ATP8 und ATP6 sowie ND4L und ND4: siehe menschliche Genomkarte der Mitochondrien), was in tierischen Genomen selten vorkommt. Das 37-Gen-Muster findet sich auch bei den meisten Metazoen, obwohl in einigen Fällen eines oder mehrere dieser Gene fehlen und die Bandbreite der mtDNA-Größen größer ist. Noch größere Unterschiede im Inhalt und in der Größe der mtDNA-Gene bestehen bei Pilzen und Pflanzen, obwohl es offenbar eine Kernuntergruppe von Genen gibt, die in allen Eukaryoten vorhanden ist (mit Ausnahme der wenigen, die überhaupt keine Mitochondrien haben). Einige Pflanzenarten haben riesige mtDNA (bis zu 2.500.000 Basenpaare pro mtDNA-Molekül), aber überraschenderweise enthalten selbst diese riesigen mtDNA die gleiche Anzahl und Art von Genen wie verwandte Pflanzen mit viel kleinerer mtDNA.

Das mitochondriale Genom der Gurke (Cucumis Sativus) besteht aus drei kreisförmigen Chromosomen (Länge 1556, 84 und 45 kb), die hinsichtlich ihrer Replikation vollständig oder weitgehend autonom sind.

In mitochondrialen Genomen kommen sechs Hauptgenomtypen vor. Diese Arten von Genomen wurden von „Kolesnikov und Gerasimov (2012)“ klassifiziert und unterscheiden sich in verschiedener Hinsicht, wie z. B. zirkuläres oder lineares Genom, Genomgröße, Vorhandensein von Introns oder plasmidähnlichen Strukturen und ob das genetische Material ein bestimmtes Molekül ist. eine Ansammlung homogener oder heterogener Moleküle.

Entschlüsselung des tierischen Genoms

In tierischen Zellen gibt es nur eine Art mitochondriales Genom. Dieses Genom enthält ein zirkuläres Molekül mit einer Größe von 11–28 kbp genetischem Material (Typ 1).

Entschlüsselung des Pflanzengenoms

Dort sind drei verschiedene Arten Genom, das in Pflanzen und Pilzen enthalten ist. Der erste Typ ist ein zirkuläres Genom mit Introns (Typ 2) mit einer Länge von 19 bis 1000 kbp. Der zweite Genomtyp ist ein zirkuläres Genom (ca. 20–1000 kbp), das ebenfalls eine Plasmidstruktur (1 kb) aufweist (Typ 3). Der letzte Genomtyp, der in Pflanzen und Pilzen vorkommt, ist das lineare Genom, das aus homogenen DNA-Molekülen besteht (Typ 5).

Entschlüsselung des Protistengenoms

Protisten enthalten die unterschiedlichsten mitochondrialen Genome, darunter fünf verschiedene Typen. Typ 2, Typ 3 und Typ 5, die in Pflanzen- und Pilzgenomen vorkommen, kommen auch in einigen Protozoen sowie in zwei einzigartigen Genomtypen vor. Der erste davon ist eine heterogene Ansammlung zirkulärer DNA-Moleküle (Typ 4), und der letzte bei Protisten gefundene Genomtyp ist eine heterogene Ansammlung linearer Moleküle (Typ 6). Die Genomtypen 4 und 6 reichen von 1 bis 200 kb.

Der endosymbiotische Gentransfer, der Prozess, bei dem im mitochondrialen Genom kodierte Gene hauptsächlich vom Genom der Zelle übertragen werden, erklärt wahrscheinlich, warum komplexere Organismen wie Menschen kleinere mitochondriale Genome haben als einfachere Organismen wie Protozoen.

Mitochondriale DNA-Replikation

Mitochondriale DNA wird durch den DNA-Polymerase-Gamma-Komplex repliziert, der aus einer 140 kDa großen katalytischen DNA-Polymerase, die vom POLG-Gen kodiert wird, und zwei 55 kDa großen akzessorischen Untereinheiten, die vom POLG2-Gen kodiert werden, besteht. Der Replikationsapparat wird durch DNA-Polymerase, TWINKLE und mitochondriale SSB-Proteine ​​gebildet. TWINKLE ist eine Helikase, die kurze Abschnitte der dsDNA in der Richtung von 5 bis 3 Zoll abwickelt.

Während der Embryogenese wird die mtDNA-Replikation von der befruchteten Eizelle bis zum Präimplantationsembryo streng reguliert. mtDNA reduziert effektiv die Anzahl der Zellen in jeder Zelle und spielt eine Rolle beim mitochondrialen Engpass, der die Variabilität von Zelle zu Zelle ausnutzt, um die Vererbung schädlicher Mutationen zu verbessern. Im Blastozytenstadium ist der Beginn der mtDNA-Replikation spezifisch für Trophtocoder-Zellen. Im Gegensatz dazu schränken Zellen der inneren Zellmasse die mtDNA-Replikation ein, bis sie Signale zur Differenzierung in bestimmte Zelltypen erhalten.

Mitochondriale DNA-Transkription

In tierischen Mitochondrien wird jeder DNA-Strang kontinuierlich transkribiert und produziert ein polycistronisches RNA-Molekül. Zwischen den meisten (aber nicht allen) Protein-kodierenden Regionen sind tRNAs vorhanden (siehe Karte des menschlichen Mitochondrien-Genoms). Bei der Transkription erhält die tRNA eine charakteristische L-Form, die von spezifischen Enzymen erkannt und gespalten wird. Bei der Verarbeitung mitochondrialer RNA werden einzelne Fragmente von mRNA, rRNA und tRNA aus dem Primärtranskript freigesetzt. Somit fungieren gefaltete tRNAs als kleine Interpunktionen.

Mitochondriale Erkrankungen

Das Konzept, dass mtDNA aufgrund ihrer Nähe besonders anfällig für reaktive Sauerstoffspezies ist, die von der Atmungskette erzeugt werden, bleibt umstritten. mtDNA akkumuliert nicht mehr oxidative Base als Kern-DNA. Es wurde berichtet, dass zumindest einige Arten oxidativer DNA-Schäden in Mitochondrien effizienter repariert werden als im Zellkern. mtDNA ist mit Proteinen verpackt, die anscheinend genauso schützend sind wie Kernchromatinproteine. Darüber hinaus haben Mitochondrien einen einzigartigen Mechanismus entwickelt, der die mtDNA-Integrität aufrechterhält, indem sie übermäßig beschädigte Genome abbauen und anschließend intakte/reparierte mtDNA replizieren. Dieser Mechanismus fehlt im Zellkern und wird durch mehrere Kopien der in Mitochondrien vorhandenen mtDNA aktiviert. Das Ergebnis einer Mutation in der mtDNA kann eine Änderung der Kodierungsanweisungen für bestimmte Proteine ​​sein, was Auswirkungen auf den Stoffwechsel und/oder die Fitness des Organismus haben kann.

Mitochondriale DNA-Mutationen können zu einer Reihe von Krankheiten führen, darunter Belastungsintoleranz und das Kearns-Sayre-Syndrom (KSS), das dazu führt, dass eine Person die volle Funktion von Herz, Augen und Muskelbewegungen verliert. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass sie möglicherweise maßgeblich zum Alterungsprozess und zu altersbedingten Pathologien beitragen. Insbesondere im Zusammenhang mit Krankheiten wird der Anteil mutierter mtDNA-Moleküle in einer Zelle als Heteroplasma bezeichnet. Die Verteilung des Heteroplasmas innerhalb und zwischen Zellen bestimmt den Beginn und die Schwere der Erkrankung und wird durch komplexe stochastische Prozesse innerhalb der Zelle und während der Entwicklung beeinflusst.

Mutationen in mitochondrialen tRNAs können für schwere Erkrankungen wie das MELAS- und MERRF-Syndrom verantwortlich sein.

Mutationen in Kerngenen, die für Proteine ​​kodieren, die Mitochondrien nutzen, können ebenfalls dazu beitragen mitochondriale Erkrankungen. Diese Krankheiten folgen nicht mitochondrialen Vererbungsmustern, sondern folgen Mendelschen Vererbungsmustern.

IN In letzter Zeit Mutationen in der mtDNA wurden zur Diagnose von Prostatakrebs bei biopsie-negativen Patienten eingesetzt.

Mechanismus des Alterns

Obwohl die Idee umstritten ist, deuten einige Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen Alterung und mitochondrialer Dysfunktion im Genom hin. Im Wesentlichen stören Mutationen in der mtDNA das sorgfältige Gleichgewicht zwischen reaktiver Sauerstoffproduktion (ROS) und enzymatischer ROS-Produktion (durch Enzyme wie Superoxiddismutase, Katalase, Glutathionperoxidase und andere). Allerdings erhöhen einige Mutationen, die die ROS-Produktion erhöhen (z. B. durch Verringerung der antioxidativen Abwehr), die Lebenserwartung von Würmern, anstatt sie zu verkürzen. Darüber hinaus leben Nacktmottenratten, Nagetiere von der Größe von Mäusen, etwa achtmal länger als Mäuse, obwohl sie im Vergleich zu Mäusen eine geringere antioxidative Abwehr und eine erhöhte oxidative Schädigung von Biomolekülen aufweisen.

An einem Punkt glaubte man, dass eine positive Rückkopplungsschleife am Werk sei („Teufelskreis“); Da mitochondriale DNA durch freie Radikale verursachte genetische Schäden anhäuft, verlieren Mitochondrien ihre Funktion und setzen freie Radikale im Zytosol frei. Eine verminderte Mitochondrienfunktion verringert die allgemeine Stoffwechseleffizienz. Dieses Konzept wurde jedoch endgültig widerlegt, als gezeigt wurde, dass Mäuse, die genetisch so verändert wurden, dass sie mtDNA-Mutationen häufiger ansammeln, vorzeitig altern, ihr Gewebe jedoch nicht mehr ROS produziert, wie von der „Teufelszyklus“-Hypothese vorhergesagt. Einige Studien stützen den Zusammenhang zwischen Langlebigkeit und mitochondrialer DNA und haben Zusammenhänge zwischen den biochemischen Eigenschaften mitochondrialer DNA und der Langlebigkeit der Art festgestellt. Es werden umfangreiche Forschungsarbeiten durchgeführt, um diesen Zusammenhang und Anti-Aging-Behandlungen weiter zu erforschen. Derzeit Gentherapie und Nahrungsergänzungsmittel sind beliebte Bereiche der aktuellen Forschung. Bjelakovic et al. analysierte die Ergebnisse von 78 Studien zwischen 1977 und 2012, an denen insgesamt 296.707 Teilnehmer teilnahmen, und kam zu dem Schluss, dass Antioxidantienpräparate die Sterblichkeit aus irgendeinem Grund nicht senkten oder die Lebenserwartung verlängerten, während einige davon, wie Beta-Carotin, Vitamin E und höher, nicht zutrafen Dosen von Vitamin A können tatsächlich die Sterblichkeit erhöhen.

Deletions-Breakpoints treten häufig innerhalb oder neben Regionen auf, die nicht-kanonische (Nicht-B) Konformationen aufweisen, nämlich Haarnadel-, Kreuz- und Kleeblatt-ähnliche Elemente. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass krummlinige Bereiche mit helikaler Verzerrung und lange G-Tetraden an der Erkennung von Instabilitätsereignissen beteiligt sind. Darüber hinaus wurden in Regionen mit GC-Versatz und in unmittelbarer Nähe zum degenerierten Sequenzfragment YMMYMNNMMHM durchweg Punkte mit höherer Dichte beobachtet.

Wie unterscheidet sich mitochondriale DNA von nuklearer DNA?

Im Gegensatz zur Kern-DNA, die von beiden Elternteilen vererbt wird und bei der Gene durch den Prozess der Rekombination neu angeordnet werden, gibt es in der mtDNA normalerweise keine Veränderung vom Elternteil zum Nachwuchs. Obwohl auch mtDNA rekombiniert, geschieht dies mit Kopien von sich selbst innerhalb desselben Mitochondriums. Aus diesem Grund ist die Mutationsrate tierischer mtDNA höher als die der Kern-DNA. mtDNA ist ein leistungsfähiges Werkzeug zur Nachverfolgung der Abstammungslinie und wurde in dieser Funktion bereits vor Hunderten von Generationen zur Rückverfolgung der Abstammung vieler Arten eingesetzt.

Die hohe Mutationsrate (bei Tieren) macht mtDNA nützlich für die Beurteilung der genetischen Beziehungen von Individuen oder Gruppen innerhalb einer Art sowie für die Identifizierung und Quantifizierung von Phylogenien (evolutionären Beziehungen) zwischen verschiedenen Arten. Dazu bestimmen Biologen die mtDNA-Sequenz verschiedener Individuen oder Arten und vergleichen sie anschließend. Daten aus den Vergleichen werden verwendet, um ein Beziehungsnetzwerk zwischen Sequenzen aufzubauen, das eine Schätzung der Beziehungen zwischen den Individuen oder Arten liefert, aus denen die mtDNA entnommen wurde. Mit mtDNA können Beziehungen zwischen eng verwandten und entfernten Arten beurteilt werden. Aufgrund der hohen Häufigkeit von mtDNA-Mutationen bei Tieren verändern sich die Codons der 3. Position relativ schnell und geben so Aufschluss über genetische Abstände zwischen eng verwandten Individuen oder Arten. Andererseits ist die Substitutionsrate von mt-Proteinen sehr gering, so dass sich Aminosäureveränderungen langsam anhäufen (mit entsprechend langsamen Änderungen in den Positionen des 1. und 2. Codons) und somit Informationen über die genetischen Abstände entfernter Verwandter liefern. Statistische Modelle, die die Substitutionsraten zwischen Codonpositionen separat berücksichtigen, können daher verwendet werden, um gleichzeitig Phylogenien abzuschätzen, die sowohl eng verwandte als auch entfernte Arten enthalten.

Geschichte der Entdeckung von mtDNA

Mitochondriale DNA wurde in den 1960er Jahren von Margit M. K. Nas und Silvan Nas mithilfe von Elektronenmikroskopie als DNase-empfindliche Stränge in Mitochondrien sowie von Ellen Hasbrunner, Hans Tappi und Gottfried Schatz anhand biochemischer Analysen hochreiner mitochondrialer Fraktionen entdeckt.

Mitochondriale DNA wurde erstmals 1996 im Fall Tennessee gegen Paul Ware erkannt. Im Jahr 1998 wurde im Gerichtsverfahren Commonwealth of Pennsylvania gegen Patricia Lynn Rorrer erstmals mitochondriale DNA als Beweismittel im Bundesstaat Pennsylvania zugelassen. Der Fall wurde in Episode 55 der fünften Staffel der True Drama Forensic Court Case Series (Staffel 5) vorgestellt.

Mitochondriale DNA wurde erstmals in Kalifornien während der erfolgreichen Strafverfolgung von David Westerfield wegen der Entführung und Ermordung der 7-jährigen Danielle van Dam im Jahr 2002 in San Diego entdeckt und zur Identifizierung von Menschen und Hunden verwendet. Dies war der erste Test in den USA, der Hunde-DNA auflöste.

mtDNA-Datenbanken

Es wurden mehrere spezialisierte Datenbanken erstellt, um mitochondriale Genomsequenzen und andere Informationen zu sammeln. Obwohl sich die meisten von ihnen auf Sequenzdaten konzentrieren, umfassen einige auch phylogenetische oder funktionelle Informationen.

  • MitoSatPlant: Mikrosatellitendatenbank mitochondrialer Viridipflanzen.
  • MitoBreak: Mitochondriale DNA-Breakpoint-Datenbank.
  • MitoFish und MitoAnnotator: Mitochondriale Genomdatenbank von Fischen. Siehe auch Cawthorn et al.
  • MitoZoa 2.0: Datenbank zur vergleichenden und evolutionären Analyse mitochondrialer Genome (nicht mehr verfügbar)
  • InterMitoBase: eine kommentierte Datenbank und Plattform zur Analyse von Protein-Protein-Interaktionen für menschliche Mitochondrien (zuletzt aktualisiert im Jahr 2010, aber immer noch nicht verfügbar)
  • Mitome: Datenbank für vergleichende mitochondriale Genomik bei Metazoen (nicht mehr verfügbar)
  • MitoRes: eine Ressource für kernkodierte mitochondriale Gene und ihre Produkte in Metazoen (nicht mehr aktualisiert)

Es gibt mehrere spezialisierte Datenbanken, die über Polymorphismen und Mutationen in der menschlichen mitochondrialen DNA berichten und deren Pathogenität beurteilen.

  • MITOMAP: ein Kompendium von Polymorphismen und Mutationen in der menschlichen mitochondrialen DNA.
  • MitImpact: Sammlung vorhergesagter Pathogenitätsvorhersagen für alle Nukleotidveränderungen, die nicht-synonyme Substitutionen in menschlichen mitochondrialen Protein-kodierenden Genen verursachen.
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