Одне з найважливіших завдань фармацевтичної хімії - це розробка та вдосконалення методів оцінки якості лікарських засобів.

Для встановлення чистоти лікарських речовин використовують різні фізичні, фізико-хімічні, хімічні методи аналізу чи їх поєднання.

ГФ пропонує такі методи контролю якості ЛЗ.

Фізичні та фізико-хімічні методи. До них відносяться: визначення температур плавлення та затвердіння, а також температурних меж перегонки; визначення густини, показників заломлення (рефрактометрія), оптичного обертання (поляриметрія); спектрофотометрія – ультрафіолетова, інфрачервона; фотоколориметрія, емісійна та атомно-абсорбційна спектрометрія, флуориметрія, спектроскопія ядерного магнітного резонансу, мас-спектрометрія; хроматографія – адсорбційна, розподільна, іонообмінна, газова, високоефективна рідинна; електрофорез (фронтальний, зональний, капілярний); електрометричні методи (потенціометричне визначення pH, потенціометричне титрування, амперометричне титрування, вольтамперометрія).

Крім того, можливе застосування методів, альтернативних фармакопейним, які іноді мають досконаліші аналітичні характеристики (швидкість, точність аналізу, автоматизація). У деяких випадках фармацевтичне підприємство набуває приладу, в основі використання якого лежить метод, ще не включений до Фармакопеї (наприклад, метод раманівської спектроскопії – оптичний дихроїзм). Іноді доцільно щодо автентичності чи випробуванні на чистоту замінити хроматографічну методику на спектрофотометрическую. Фармакопейний метод визначення домішок важких металів осадженням їх у вигляді сульфідів або тіоацетамідів має ряд недоліків. Для визначення домішок важких металів багато виробників впроваджують такі фізико-хімічні методи аналізу, як атомно-абсорбційна спектрометрія та атомно-емісійна спектрометрія з індуктивно пов'язаною плазмою.

Важливою фізичною константою, що характеризує справжність та ступінь чистоти ЛЗ, є температура плавлення. Чиста речовина має чітку температуру плавлення, яка змінюється у присутності домішок. Для лікарських речовин, що містять кілька допустимих домішок, ГФ регламентує інтервал температури плавлення в межах 2 °С. Але відповідно до закону Рауля (АТ = iK3C, де АТ - зниження температури кристалізації; К3 - кріоскопічна стала; С - концентрація) при і = 1 (неелектроліт) значення А Г не може бути однаковим для всіх речовин. Це пов'язано не тільки із вмістом домішок, а й з природою самого ЛХ, тобто з величиною кріоскопічної постійної К3, що відображає молярне зниження температури плавлення ЛХ. Таким чином, за однакового АТ = = 2 °С для камфори (К3 = 40) і фенолу (К3 = 7,3) масові частки домішок не рівні і становлять відповідно 0,76 і 2,5 %.

Для речовин, які плавляться з розкладанням, зазвичай вказується температура, коли він речовина розкладається і відбувається різке зміна його виду.

У окремих приватних статтях ГФ X рекомендується визначати температуру затвердіння чи температуру кипіння (по ГФ XI - «температурні межі перегонки») ряду рідких ЛЗ. Температура кипіння має укладатися в інтервал, наведений у приватній статті.

Ширший інтервал свідчить про присутність домішок.

Багато приватних статтях ГФ X наведено допустимі значення щільності, рідше в'язкості, що підтверджують справжність і доброякісність ЛЗ.

Практично всі окремі статті ГФ X нормують такий показник якості ЛЗ, як розчинність у різних розчинниках. Присутність домішок ЛВ може вплинути на його розчинність, знижуючи або підвищуючи її залежно від природи домішки.

Критеріями чистоти є також колір ЛХ та/або прозорість рідких лікарських форм.

Певним критерієм чистоти ЛЗ можуть бути такі фізичні константи, як показник заломлення променя світла в розчині випробуваної речовини (рефрактометрія) і питоме обертання, обумовлене здатністю ряду речовин або їх розчинів обертати площину поляризації при проходженні через них плоскополяризованого світла (поляриметрія). Методи визначення цих констант відносяться до оптичних методів аналізу та застосовуються також для встановлення справжності та кількісного аналізу ЛЗ та їх лікарських форм.

Важливим критерієм доброякісності цілого ряду ЛЗ є вміст у них води. Зміна цього показника (особливо при зберіганні) може змінити концентрацію діючої речовини, а, отже, фармакологічну активність і зробити ЛЗ не придатним до застосування.

Хімічні способи. До них відносяться: якісні реакції на справжність, розчинність, визначення летких речовин і води, визначення вмісту азоту в органічних сполуках, титриметричні методи (кислотно-основне титрування, титрування в неводних розчинниках, комплексометрія), нітритометрія, кислотне число, число омилення, ефірне число, йодне число та ін.

Біологічні методи Біологічні методи контролю якості ЛЗ дуже різноманітні. У тому числі випробування на токсичність, стерильність, мікробіологічну чистоту.

Для проведення фізико-хімічного аналізу напівпродуктів, субстанцій лікарських засобів та готових лікарських форм при перевірці їх якості на відповідність вимогам ФС контрольно-аналітична лабораторія має бути оснащена наступним мінімальним набором обладнання та приладів:

ІЧ-спектрофотометр (для визначення справжності);

спектрофотометр для спектрометрії у видимій та УФ-області (визначення справжності, кількісне визначення, однорідність дозування, розчинність);

обладнання для тонкошарової хроматографії (ТСХ) (визначення справжності, споріднених домішок);

хроматограф для високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) (визначення справжності, кількісне визначення, визначення споріднених домішок, однорідності дозування, розчинності);

газорідинний хроматограф (ГРХ) (зміст домішок, визначення однорідності дозування);

поляриметр (визначення справжності, кількісне визначення);

потенціометр (вимір pH, кількісне визначення);

атомно-абсорбційний спектрофотометр (елементний аналіз важких металів та неметалів);

титратор К. Фішера (визначення вмісту води);

дериватограф (визначення втрати маси під час висушування).

Метою дослідження лікарських речовин є встановлення придатності лікарського засобу медичного застосування, тобто. відповідності його нормативному документу даний препарат.

Фармацевтичний аналіз – це наука про хімічну характеристику та вимір біологічно активних речовин на всіх етапах виробництва: від контролю сировини до оцінки якості отриманої лікарської речовини, вивчення її стабільності, встановлення термінів придатності та стандартизації готової лікарської форми. Особливостями фармацевтичного аналізу є його багатогранність та різноманіття речовин або їх сумішей, у тому числі індивідуальні хімічні речовини, складні суміші біологічних речовин (білків, вуглеводів, олігопептидів тощо). Способи аналізу потребують постійного вдосконалення і, якщо в УП фармакопеї переважали хімічні методи, у тому числі якісні реакції, то на сучасному етапі використовуються переважно фізико-хімічні та фізичні методи аналізу.

Фармацевтичний аналіз, залежно від поставлених завдань, включає різні аспекти контролю якості ліків:
1. Фармакопійний аналіз;
2. Постадійний контроль виробництва лікарських засобів;
3. Аналіз лікарських засобів індивідуального виготовлення.

p align="justify"> Основним і найбільш істотним є фармакопейний аналіз, тобто. аналіз лікарських засобів на відповідність стандарту – фармакопейній статті чи іншому НД та, таким чином, підтвердження його придатності. Звідси й вимоги до високої специфічності, селективності, точності та достовірності аналізу.

Висновок якості лікарського засобу можна зробити тільки на підставі аналізу проби (статистично достовірної вибірки). Порядок відбору проби зазначений або у приватній статті, або у загальній статті ДФ Х1 вид. (Вип.2) с.15. Для проведення випробування лікарських засобів на відповідність вимог нормативно-технічної документації проводять багатоступінчастий відбір проб (вибірок). При багатоступінчастому відборі пробу (вибірку) утворюють по сходах і продукцію в кожному ступені відбирають випадковим чином пропорційних кількостях з одиниць, відібраних в попередній ступені. Число ступенів визначається видом упаковки.

1 ступінь: відбір одиниць пакувальної тари (ящиків, коробок тощо);
2 ступінь: відбір пакувальних одиниць, що знаходяться в пакувальній тарі (коробок, флаконів, банок тощо);
3 ступінь: відбір продукції у первинній упаковці (ампул, флаконів, контурних упаковок тощо).

Для розрахунку відбору кількості продукції на кожному щаблі використовують формулу:

де n –кількість пакувальних одиниць даного ступеня.

Конкретний порядок формування вибірки докладно описано у ДФ Х1 видання, вип.2. У цьому аналіз вважається достовірним при відтворюваності щонайменше чотирьох проб.

Критерії фармацевтичного аналізу

Для різних цілей аналізу мають значення такі критерії, як вибірковість аналізу, чутливість, точність, час виконання аналізу, кількість випробуваної речовини.

Вибірковість аналізу має важливе значення під час аналізу складних препаратів, які з кількох діючих компонентів. У цьому випадку дуже важливою є вибірковість аналізу для кількісного визначення кожної з речовин.

Вимоги до точності та чутливості залежать від об'єкта та мети дослідження. При випробуванні чистоти чи домішок використовують високочутливі методи. Для постадійного контролю виробництва важливий чинник часу, що витрачається на аналіз.

p align="justify"> Важливим параметром методу аналізу є межа чутливості методу. Ця межа означає найменший вміст, при якому можна достовірно виявити цю речовину. Найменш чутливими є хімічні методи аналізу та якісні реакції. Найчутливіші ферментні та біологічні методи, що дозволяють виявляти поодинокі макромолекули речовин. З реально застосовуваних найчутливішими є радіохімічний, каталітичний та флуоресцентний методи, що дозволяють визначати до 10-9%; чутливість спектрофотометричних методів 10 -3 -10 -6%; потенціометричних 10-2%.

Термін «точність аналізу» включає одночасно два поняття: відтворюваність та правильність отриманих результатів.

Відтворюваність –характеризує розсіювання результатів аналізу порівняно із середнім значенням.

Правильність -відображає різницю між дійсним та знайденим вмістом речовини. Точність аналізу залежить від якості приладів, досвідченості аналітика тощо. Точність аналізу не може бути вищою, ніж точність найменш точного виміру. Це означає, що й при титруванні точність становить ±0,2 мл плюс помилка від натікання теж ±0,2 мл, тобто. сумарно ±0,4 мл при витрачанні 20 мл титранта помилка становить 0,2%. При зменшенні навішування та кількості титрантів точність зменшується. Таким чином, титриметричний аналіз дозволяє виконувати визначення з відносною похибкою ± (0,2-0,3)%. Кожен із методів має свою точність. При аналізі важливо мати уявлення про такі поняття:

Грубі помилки-є прорахунком спостерігача чи порушення методики аналізу. Такі результати відкидаються як недостовірні.

Систематичні помилки –відбивають правильність результатів аналізу. Вони спотворюють результати вимірів, як правило, в один бік на деяке постійне значення. Систематичні помилки можна частково усунути запровадженням поправок, калібруванням приладу тощо.

Випадкові помилки –відбивають відтворюваність результатів аналізу. Вони викликаються неконтрольованими змінними. Середня арифметична випадкова помилка прагне до нуля. Тому для розрахунків необхідно використовувати не результати одиничних вимірів, а середнє з кількох паралельних визначень.

Абсолютна помилка-є різниця між отриманим результатом і істинним значенням. Ця помилка виявляється у тих самих одиницях, як і обумовлена ​​величина.

Відносна помилкавизначення дорівнює відношенню абсолютної помилки до справжнього значення визначається величини. Виражають її зазвичай у відсотках чи частках.

Значення відносних помилок залежать від того яким методом виконують аналіз і що є аналізоване речовина – індивідуальне речовина і суміш багатьох компонентів.

Відносна помилка при дослідженнях індивідуальних речовин спектрофотометричним методом становить 2-3%, ІЧ-спектрофотометрією – 5-12%; рідинною хроматографією 3-4%; потенціометрії 0,3-1%. Поєднані методи зазвичай знижують точність аналізу. Найменш точними є біологічні методи – їх відносна помилка сягає 50%.

Методи ідентифікації лікарських речовин.

Найважливішим показником при випробуванні лікарських речовин є їхня ідентифікація або як це прийнято у фармакопейних статтях справжність. Для визначення справжності лікарських речовин використовують численні методи. Усі основні та загальні описані у ДФ Х1 видання, вип.1. Історично основний наголос робився на хімічні, зокрема. якісні кольорові реакції, що характеризують наявність певних іонів або функціональних груп в органічних сполук, одночасно широко використовувалися і фізичні методи. У сучасних фармакопеях акцент робиться на фізико-хімічні методи.

Зупинимося на основних фізичних методах.

Достатньо стабільною константою, що характеризує речовину, її чистоту та справжність є температура плавлення. Цей показник широко використовується стандартизації субстанцій лікарських речовин. Детально методи визначення температури плавлення описані у ГФ Х1, самостійно ви змогли випробувати його на лабораторних заняттях. Чиста речовина має постійну температуру плавлення, проте при додаванні до неї домішок температура плавлення зазвичай знижується дуже істотно. Такий ефект називають пробою змішування і саме проба змішування дозволяє встановлювати справжність препарату за наявності стандартного зразка або явної проби. Бувають, правда і винятки, так рацемічна сульфокамфорна кислота плавиться за більш високої температури, а різні кристалічні форми індометацину відрізняються температурою плавлення. Тобто. Цей метод одна із показників, дозволяють характеризувати як чистоту продукту, і його справжність.

Для деяких препаратів використовують такий показник, як температура затвердіння. Іншим показником, що характеризує речовину є температура кипіння або температурні межі перегонки. Цим показником характеризують рідкі речовини, наприклад спирт етиловий. Температура кипіння менш характеристичний показник, він залежить від тиску атмосфери, можливості утворення сумішей чи азеотропів і застосовується досить рідко.

Серед інших фізичних методів слід зазначити визначення густини, в'язкості.Стандартні методики аналізу описані у ГФ Х1. Методом, що характеризує справжність препарату, є також визначення розчинності його в різних розчинниках. За ГФ Х1 вид. Цей метод характеризується як властивість, яка може бути орієнтовною характеристикою випробуваного препарату. Поруч із температурою плавлення розчинність речовини одна із параметрів, яким встановлюють справжність і чистоту практично всіх лікарських речовин. У фармакопеї встановлена ​​орієнтовна градація речовин по розчинності від дуже легко розчинний до практично не розчинний. При цьому розчиненим вважається речовина, в розчині якого в світлі, що проходить, не спостерігається частинок речовини.

Фізико-хімічні методи визначення автентичності.

Найбільш інформативними з точки зору визначення справжності речовин є фізико-хімічні методи, що ґрунтуються на властивостях молекул речовин взаємодіяти з будь-якими фізичними факторами. До фізико-хімічних методів слід зарахувати:

1.Спектральні методи
УФ-спектроскопія
Спектроскопія у видимому світлі
ІЧ-спектроскопія
Флуоресцентна спектроскопія
Атомно-абсорбційна спектроскопія
Рентгенівські методи аналізу
Ядерний магнітний резонанс
Рентгеноструктурний аналіз

2.Сорбційні методи аналізу
Тонкошарова хроматографія
Газорідинна хроматографія
Високоефективна рідинна хроматографія
Елетрофоріз
Іонофорез
Гель-хроматографія

3.Масові методи аналізу
Мас-спектрометрія
Хроматомасспектрометрія

4.Електрохімічні методи аналізу
Полярографія
Електронний парамагнітний резонанс

5.Використання стандартних зразків

Розглянемо коротко застосовні у фармації з методів аналізу. Докладно всі ці методи аналізу будуть прочитані наприкінці грудня професором М'яких В.І. Для визначення справжності лікарських речовин використовують спектральні методи. Найбільш достовірним є використання низькочастотної області інфрачервоного спектроскопії, де смуги поглинання найбільш достовірно відображають дану речовину. Ще цю область називаю область відбитків пальців. Як правило, для підтвердження справжності використовують порівняння ІЧ-спектрів, знятих у стандартних умовах стандартного зразка та випробуваного зразка. Збіг всіх смуг поглинання підтверджує справжність препарату. Використання УФ та видимої спектроскопії менш достовірно, т.к. характер спектру не є індивідуальним і відображає лише певний хромофор у структурі органічної сполуки. Атомно-абсорбційна спектроскопія та рентгенівська спектроскопія використовуються для аналізу неорганічних сполук, для ідентифікації хімічних елементів. Ядерний магнітний резонанс дозволяє встановлювати структуру органічних сполук і є достовірним методом підтвердження справжності, проте через складність приладів і дорожнечі використовується дуже рідко і, як правило, тільки в дослідницьких цілях. Флуоресцентна спектроскопія застосовна тільки для певного класу речовин, що флуоресціюють під дією УФ випромінювання. При цьому спектр флуоресценції та спектр збудження флуоресценції досить індивідуальні, але сильно залежать від середовища, в якому розчинено дану речовину. Цей метод найчастіше використовують для кількісного визначення, особливо малих кількостей, оскільки він є одним із найбільш чутливих.

Рентгеноструктурний аналіз є найдостовірнішим методом підтвердження структури речовини, він дозволяє встановити точну хімічну структуру речовини, проте для потокового аналізу справжності просто не придатний і використовується виключно в наукових цілях.

Сорбційні методи аналізузнайшли дуже широке застосування у фармацевтичному аналізі. Вони використовуються для визначення справжності, наявності домішок та кількісного визначення. Докладно про ці методи та апаратуру, яку ви використовуєте, вам буде прочитана лекція професором В.І.М'яких – регіональним представником фірми Шимадзу – одного з головних виробників хроматографічного обладнання. Ці методи ґрунтуються на принципі сорбції-десорбції речовин на певних носіях у потоці носія. Залежно від носія та сорбенту поділяють на тонкошарову хроматографію, рідинну колонкову (аналітичну та препаративну, у тому числі ВЕРХ), газорідинну хроматографію, гель фільтрацію, іонофорез. Два останніх методи застосовуються для аналізу складних білкових об'єктів. Істотним недоліком методів є їх відносність, тобто. хроматографія може характеризувати речовину та її кількість тільки при порівнянні зі стандартною речовиною. Проте слід зазначити, як істотне гідність – висока достовірність методу і точність, т.к. у хроматографії будь-яка суміш повинна розділитися на індивідуальні речовини та результатом аналізу є саме індивідуальна речовина.

Мас-спектрометричні та електрохімічні методи використовують для підтвердження справжності рідко.

p align="justify"> Особливе місце займають методи визначення справжності в порівнянні зі стандартним зразком. Цей метод використовують досить широко в зарубіжних фармакопеях для визначення справжності складних макромолекул, складних антибіотиків, деяких вітамінів та інших речовин, що містять особливо хіральні атоми вуглецю, оскільки визначити справжність оптично активної речовини іншими методами складно або зовсім неможливо. Стандартний зразок повинен розробляти та випускатися на підставі розробленої та затвердженої фармакопейної статті. У Росії її існують і застосовуються лише кілька стандартних зразків й у аналізу використовують найчастіше звані РСО – робочі стандартні зразки, приготовляемые безпосередньо перед досвідом із завідомих субстанцій чи відповідних речовин.

Хімічні методи встановлення автентичності.

Встановлення справжності лікарських речовин хімічними методами використовується переважно неорганічних лікарських речовин, т.к. інших методів найчастіше немає або вони вимагають складної та дорогої апаратури. Як мовилося раніше неорганічні елементи легко ідентифікуються методами атомно-абсорбционной чи рентгенівської спектроскопії. У Фармакопейних статтях зазвичай використовуються хімічні методи встановлення справжності. Ці методи прийнято ділити такі:

Реакції осадження аніонів та катіонів.Типовими прикладами є реакції осадження іонів натрію та калію з (цинкуранілацетатом та винною кислотою) відповідно:

Таких реакцій використовується безліч і вони будуть детально обговорюватися в спеціальному розділі фармацевтичної хімії в частині неорганічних речовин.

Окисно-відновні реакції.

Окисно-відновні реакції використовують для відновлення металів із оксидів. Наприклад срібла з його окису формалінів (реакція срібного дзеркала):

реакція окислення дифеніламіну лежить в основі випробувань справжності нітратів та нітритів:

Реакції нейтралізації та розкладання аніонів.

Карбонати та гідрокарбонати під дією мінеральних кислот утворюють вугільну кислоту, яка розкладається до двоокису вуглецю:

Аналогічно розкладаються нітрити, тіосульфати, солі амонієві.

Зміна забарвлення безбарвного полум'я.Солі натрію забарвлюють полум'я у жовтий колір, міді зелений, калію у фіолетовий, кальцію у цегляно-червоний. Саме цей принцип використано в атомно-абсорбційній спектроскопії.

Розкладання речовин під час піролізу. Метод використовують для препаратів йоду, миш'яку, ртуті. З використаних нині найбільш характерна реакція основного нітрату вісмуту, який при нагріванні розкладається з утворенням оксидів азоту:

Ідентифікація елементоорганічних лікарських речовин.

Якісний елементний аналіз використовують для ідентифікації сполук, що містять в органічній молекулі миш'як, сірку, вісмут, ртуть, фосфор, галогени. Оскільки атоми цих елементів не іонізовані для їх ідентифікації використовують попередню мінералізацію, або піролізом, або знов-таки піролізом із сірчаною кислотою. Сірку визначають за сірководнем реакцією з нітропрусидом калію або солей свинцю. Йод також визначають піролізом виділення елементарного йоду. З усіх цих реакцій інтерес представляє ідентифікація миш'яку, як як лікарського препарату – вони мало використовуються, бо як метод контролю домішок, але це пізніше.

Випробування автентичності органічних лікарських речовин.Хімічні реакції, що використовуються для випробувань справжності органічних лікарських речовин, можна розділити на три основні групи:
1.Загальні хімічні реакції органічних сполук;
2.Реакції утворення солей та комплексних сполук;
3.Реакції використовувані для ідентифікації органічних підстав та його солей.

Усі ці реакції зрештою засновані на принципах функціонального аналізу, тобто. реакційно-здатного центру молекули, який, вступаючи в реакцію, дає відповідну відповідь. Найчастіше це зміна будь-яких властивостей речовини: кольору, розчинності, агрегатного стану тощо.

Розглянемо деякі приклади використання хімічних реакцій для ідентифікації лікарських речовин.

1. Реакції нітрування та нітрозування.Використовуються досить рідко, наприклад, для ідентифікації фенобарбіталу, фенацетину, дикаїну, щоправда, ці препарати майже не використовуються в медичній практиці.

2. Реакції діазотування та азопоєднання. Ці реакції використовують для відкривання первинних амінів. Діазотований амін поєднується з бета-нафтолом, даючи характерне червоне або помаранчеве фарбування.

3. Реакції галогенування. Використовують для відкриття подвійних аліфатичних зв'язків – при додаванні бромної води йде приєднання брому по подвійному зв'язку і розчин знебарвлюється. Характерна реакція аніліну та фенолу – при їх обробці бромною водою утворюється трибромпохідне, що випадає в осад.

4. Реакції конденсації карбонільних сполук. Реакція полягає в конденсації альдегідів та кетонів з первинними амінами, гідроксиламіном, гідразинами та семікарбазидом:

Азометини, що утворюються (або Шиффові основи) мають характерний жовтий колір. Реакцію використовують для ідентифікації, наприклад, сульфоніламідів. Як альдегід використовують 4-диметиламінобензальдегід.

5. Реакції окислювальної конденсації. Процес окисного розщеплення та утворення азометинового барвника лежить в основі нінгідринової реакції.Цю реакцію широко використовують для відкриття та фотоколориметричного визначення α- та β-амінокислот, у присутності яких з'являється інтенсивне темно-синє забарвлення. Вона обумовлена ​​утворенням заміщеної солі дикетогідриндилідендікетогідраміна – продукту конденсації надлишку нінгідрину та відновленого нінгідрину з аміаком, що виділився при окисленні випробуваної амінокислоти:

Для відкриття фенолів використовують реакцію утворення тріарілметанових барвників. Так феноли взаємодіючи з формальдегідом утворюють барвники. До аналогічних реакцій можна віднести взаємодію резорцину з фталевим ангідридом, що призводить до утворення флуоресцентного барвника – флуоресцеїну.

Використовуються також і багато інших реакцій.

Особливий інтерес становлять реакції з утворенням солей та комплексів. Неорганічні солі заліза (III), міді (II), срібла, кобальту, ртуті (II) та інші для випробування справжності органічних сполук: карбонових кислот, у тому числі амінокислот, похідних барбітурової кислоти, фенолів, сульфоніламідів, деяких алкалоїдів. Утворення солей та комплексних сполук відбувається за загальною схемою:

R-COOH + MX = R-COOM + HX

Аналогічно протікає комплексоутворення амінів:

R-NH 2 + X = R-NH 2 · X

Одним із найпоширеніших реактивів у фармацевтичному аналізі є розчин хлориду заліза (III). Взаємодії з фенолами він утворює забарвлений розчин феноксидів, вони забарвлені у синій або фіолетовий колір. Така реакція використовується для відкриття фенолу чи резорцину. Однак мета-заміщені феноли не утворюють забарвлених сполук (тимол).

Солі міді утворюють комплексні сполуки із сульфоніламідами, солі кобальту з барбітуратами. Багато цих реакцій використовують і для кількісного визначення.

Ідентифікація органічних основ та їх солей. Ця група методів найчастіше використовують у готових формах, особливо в дослідженнях розчинів. Так, солі органічних амінів при додаванні лугів утворюють осад основи (наприклад, розчин папаверину гідрохлориду) і навпаки солі органічних кислот при додаванні мінеральної кислоти дають осад органічної сполуки (наприклад, саліцилат натрію). Для ідентифікації органічних основ та його солей широко використовують звані осадильні реактиви. Відомо понад 200 осаджувальних реактивів, які утворюють з органічними сполуками нерозчинні у воді прості або комплексні солі. Найбільш уживані розчини наводяться у другому томі ГФ 11 видання. Як приклад можна навести:
Реактив Шейблера – фосфорновольфрамова кислота;
Пікрінова кислота
Стифнінова кислота
Пікрамінова кислота

Всі ці реактиви застосовуються для осадження органічних підстав (наприклад, нітроксолін).

Слід зазначити, що всі ці хімічні реакції використовуються для ідентифікації лікарських речовин не власними силами, а в комплексі з іншими методами, найчастіше фізико-хімічними, такими як хроматографія, спектроскопія. Взагалі необхідно звернути увагу, що справжність лікарських речовин є ключовою, т.к. цей факт визначає нешкідливість, безпеку та ефективність лікарського засобу, тому такому показнику необхідно приділяти велику увагу та підтвердити справжність речовини одним методом недостатньо.

Загальні вимоги щодо випробувань на чистоту.

Іншим не менш важливим показником якості лікарського засобу є чистота. Усі лікарські препарати, незалежно від способу їх отримання, відчувають на чистоту. При цьому встановлюється вміст домішок препарату. Умовно можна розділити домішки на дві групи: перша, домішки, які мають фармакологічну дію на організм; друга, домішки, що вказують на ступінь очищення речовини. Останні не впливають на якість препарату, але у великих кількостях знижують його дозу та відповідно зменшують активність препарату. Тому всі фармакопеї встановлюють певні межі цих домішок у лікарських препаратах. Таким чином, основним критерієм доброякісності препарату є відсутність домішок, що неможливо за природою. Поняття відсутність домішок пов'язані з межею виявлення тим чи іншим методам.

Фізичні та хімічні властивості речовин та їх розчинів дають орієнтовне уявлення про наявність домішок у лікарських препаратах та регламентують їхню придатність для використання. Тому, щоб оцінити доброякісність, поряд із встановленням справжності та визначенням кількісного змісту, проводять цілу низку фізичних та хімічних випробувань, що підтверджують ступінь його чистоти:

Прозорість та ступінь каламутностіпроводиться шляхом порівняння з еталоном каламутності, а прозорість визначається шляхом порівняння з розчинником.

Кольоровість.Зміна ступеня кольоровості може бути зумовлена:
а) наявністю сторонньої пофарбованої домішки;
б) хімічною зміною речовини (окислення, взаємодія з Ме +3 і +2 або інші хімічні процеси, що протікають з утворенням забарвлених продуктів. Наприклад:

Резорцин жовтіє при зберіганні за рахунок окиснення під дією кисню повітря з утворенням хінонів. За наявності, наприклад, солей заліза саліцилова кислота набуває фіолетового кольору внаслідок утворення саліцилатів заліза.

Оцінка кольоровості проводиться за результатами порівняння основного досвіду з еталоном кольору, а безбарвність визначають шляхом порівняння з розчинником.

Дуже часто використовують для виявлення домішок органічних речовин випробування, засноване на їх взаємодії з концентрованою сірчаною кислотою, яка може виступати в ролі окислювача або дегідратуючого засобу. В результаті таких реакцій утворюються забарвлені продукти, Інтенсивність отриманого забарвлення не повинна перевищувати відповідного еталона кольоровості.

Визначення ступеня білизни порошкоподібних лікарських засобів- фізичний метод, вперше включений до ГФ Х1. Ступінь білизни (відтінку) твердих лікарських речовин можна оцінювати різними інструментальними методами на основі спектральної характеристики відбитого світла від зразка. Для цього застосовують коефіцієнти відображення при освітленні зразка білим світлом, отриманим від спеціального джерела, зі спектральним розподілом або пропущеним через світлофільтри (з мах пропускання 614 нм (червоний) або 439 нм (синій)). Можна також вимірювати коефіцієнт відображення світла, пропущеного через зелений світлофільтр.

Більш точно оцінку білизни лікарських речовин можна здійснювати за допомогою спектрофотометрів відображення. Значення ступеня білизни та ступеня яскравості є характеристиками якості білих та білих із відтінками лікарських речовин. Їх допустимі межі регламентуються у приватних статтях.

Визначення кислотності, лужності, рН.

Зміна цих показників обумовлена:
а) зміною хімічної структури самої лікарської речовини:

б) взаємодією препарату з тарою, наприклад, перевищення допустимих меж лужності в розчині новокаїну за рахунок вилуговування скла;
в) поглинанням газоподібних продуктів (СО2, NН3) з атмосфери.

Визначення якості лікарських засобів за цими показниками здійснюється декількома способами:

а) по зміні забарвлення індикатора, наприклад, домішка мінеральних кислот у борній кислоті визначається за метиловим червоним, який не змінює свого забарвлення від дії слабкої борної кислоти, але рожевіє у разі наявності в ній домішок мінеральних кислот.

б) титриметричний метод - наприклад, для встановлення допустимої межі вмісту йодоводородної кислоти, що утворюється при зберіганні 10% спиртового розчину I 2 проводять титрування лугом (не більше 0,3 мл 0,1 моль/л NaОН за обсягом титранту). (Розчин формальдегіду – титрують лугом у присутності фенолфталеїну).

У ряді випадків ГФ встановлює обсяг титранту визначення кислотності або лужності.

Іноді проводять послідовне збільшення двох титрованих розчинів: спочатку кислоти і потім луги.

в) шляхом визначення значення величини рН – для низки лікарських засобів (і обов'язково для всіх ін'єкційних розчинів) НТД передбачається визначати величини рН.

Прийоми підготовки речовини для дослідження кислотності, лужності, рН

1. Приготування розчину певної концентрації, вказаної в НТД (для речовин, розчинних у воді)
2. Для нерозчинних у воді – готують завись певної концентрації та визначають кислотно-лужні властивості фільтрату.
3. Для рідких препаратів, які не змішуються з водою, проводять збовтування з водою, потім відокремлюють водний шар і визначають його кислотно-лужні властивості.
4. Для нерозчинних твердих і рідких речовин визначення можна проводити безпосередньо у суспензії (ZnO)

Значення рН орієнтовно (до 0,3 од.) можна визначати за допомогою індикаторного паперу або універсального індикатора.

Колориметричний спосіб заснований на властивості індикаторів змінювати своє забарвлення за певних інтервалів значень рН середовища. Для виконання випробувань використовують буферні розчини з постійною концентрацією водневих іонів, що відрізняються один від одного на величину рН, що дорівнює 0,2. До серії таких розчинів і до випробуваного розчину додають однакову кількість (2-3 краплі) індикатора. За збігом забарвлення з одним із буферних розчинів судять про значення рН середовища випробуваного розчину.

Визначення летких речовин та води.

Летючі речовини можуть потрапити в лікарські засоби або внаслідок поганого очищення від розчинників або проміжних продуктів одержання, або внаслідок накопичення продуктів розкладання. Вода в лікарській речовині може міститися у вигляді капілярної, абсорбовано пов'язаної, хімічно пов'язаної (гідратно-і кристалогідратної) або вільної.

Для визначення летких речовин та води використовують методи висушування, дистиляції та титрування розчином Фішера.

Метод висушування.Метод застосовують визначення втрати в масі при висушуванні. Втрати можуть бути за рахунок вмісту в речовині гігроскопічної вологи та летких речовин. Сушать у бюксі до постійної маси за певної температури. Найчастіше речовину витримують при температурі 100-105 ºС, але умови висушування та доведення до постійної маси можуть бути іншими.

Визначення летких речовин може проводитись для деяких засобів методом прожарювання. Речовину нагрівають у тиглі до видалення летких речовин. потім поступово підвищують температуру до прожарювання при червоному гартуванні. Наприклад, ГФХ регламентує визначення домішки карбонату натрію в лікарській речовині гідрокарбонат натрію методом прожарювання. Натрію гідрокарбонат розкладається при цьому на карбонат натрію, діоксид вуглецю та воду:

Теоретично втрата у масі становить 36,9 %. За ГФГ втрата в масі має бути не менше ніж 36,6%. Різниця між теоретичною та зазначеною в ГФХ втратою в масі визначає допустиму межу домішки карбонату натрію в речовині.

Метод дистиляціїу ГФ 11 називається "Визначення води", він дозволяє визначити воду гігроскопічну. Цей метод заснований на фізичній властивості пар двох рідин, що не змішуються. Суміш води з органічним розчинником переганяється при нижчій температурі, ніж кожна з цих рідин. Як органічний розчинник ГФХ1 рекомендує використовувати толуол або ксилол. Вміст води в випробуваній речовині встановлюють за об'ємом у приймачі після закінчення процесу перегонки.

Титрування реактивом Фішера.Метод дозволяє визначати сумарний вміст як вільної, так і кристалогідратної води в органічних, неорганічних речовинах, розчинниках. Перевага цього методу – швидкість виконання та селективність по відношенню до води. Розчин Фішера є розчином діоксиду сірки, йоду і піридину в метанолі. До недоліків методу, крім необхідності суворого дотримання герметичності, відноситься неможливість визначення води у присутності речовин, які реагують з компонентами реактиву.

Визначення золи.

Зольність обумовлена ​​мінеральними домішками, які у органічних речовин у процесі отримання з вихідних продуктів допоміжних матеріалів і апаратури (насамперед катіонів металів), тобто. характеризує наявність неорганічних домішок у органічних речовинах.

а) Загальна зола– визначається за результатами спалювання (озолення, мінералізації) за високої температури, характеризує суму всіх неорганічних речовин-домішок.

Склад золи:
Карбонати: СаСО 3 , Nа 2 3 , До 2 3 , РbСО 3
Оксиди: CaO, PbO
Сульфати: CaSO 4
Хлориди: CaCl 2
Нітрати: NaNO 3

При отриманні лікарських засобів із рослинної сировини мінеральні домішки можуть бути обумовлені забрудненнями рослин пилом, поглинанням мікроелементів та неорганічних сполук із ґрунту, води тощо.

б) Зола, нерозчинна у хлороводневій кислотіодержують після обробки загальної золи розведеної НСl. Хімічний склад золи – хлориди важких металів (АgCl, НgСl 2 , Нg 2 Сl 2), тобто. високотоксичні домішки.

в) Сульфатна зола– Сульфатну золу визначають в оцінці доброякісності багатьох органічних речовин. Характеризує домішки Мn +n у стабільній сульфатній формі. Утворена сульфатна зола (Fе 3 (SO 4) 2 , РbSO 4 , СаSO 4) використовується для подальшого визначення домішки важких металів.

Домішки неорганічних іонів – С1 – , SО 4 -2 , NН 4 + , Са +2 , Fе +3(+2) , Рв +2 , Аs +3(+5)

Неприпустимі домішки:
а) домішки, що мають токсичний характер (домішка СN – у йоді),
б) які мають антагоністичну дію (Nа і К, Мg і Са)

Відсутність домішок, які не допускаються у лікарській речовині, встановлюють за негативною реакцією з відповідними реактивами. Порівняння в цьому випадку проводиться з частиною розчину, до якого додані всі реактиви, крім основного домішка, що відкриває (контрольний досвід). Позитивна реакція свідчить про наявність домішки та недоброякісності лікарського засобу.

Допустимі домішки –домішки, які впливають на фармакологічний ефект і зміст яких допускається у незначних кількостях, встановлених НТД.

Для встановлення допустимої межі вмісту домішок іонів у лікарських засобах використовуються еталонні розчини, які містять відповідний іон у певній концентрації.

Деякі лікарські речовини випробовують наявність домішки методом титрування, наприклад, визначення домішки норсульфазола в лікарському засобі фталазол. Домішку норсульфазолу у фталазолі встановлюють кількісно нітритометрично. На титрування 1 г фталазолу повинно витрачатися не більше ніж 0,2 мл 0,1 моль/л NaNО 2 .

Загальні вимоги до реакцій, що використовуються при випробуваннях на допустимі та неприпустимі домішки:
1. чутливість,
2. специфічність,
3. відтворюваність використовуваної реакції.

Результати реакцій, що протікають з утворенням кольорових продуктів, спостерігають у відбитому світлі на матовобілому тлі, а білі опади у вигляді каламуті та опалесценції - у світлі, що проходить на чорному тлі.

Приладові методи визначення домішок.

З розвитком методів аналізу постійно підвищуються вимоги до чистоти лікарських речовин та лікарських форм. У сучасних фармакопеях поряд з розглянутими методами використовуються різні приладові методи, засновані на фізико-хімічних, хімічних і фізичних властивостях речовин. Використання УФ та видимої спектроскопії рідко дає позитивні результати та обумовлено це тим, що будова домішок, особливо органічних ліків, як правило. Близько до будови і самих ліків, тому спектри поглинання розрізняються мало, а концентрація домішки зазвичай у десятки разів нижче, ніж основної речовини, що робить диференціальні методи аналізу малопридатними і дозволяє оцінити домішку лише орієнтовно, тобто прийнято називати напівкількісно. Дещо краще бувають результати, якщо одна з речовин, особливо домішка утворює комплексну сполуку, а інша ні, тоді максимуми спектрів суттєво різняться і вже можна визначати домішки кількісно.

В останні роки на підприємствах з'явилися прилади ІЧ-Фур'є, що дозволяють визначати як вміст основної речовини, так і домішок, особливо води без руйнування зразка, проте їх застосування стримується дорожнечею приладів та відсутністю стандартизованих методик аналізу.

Відмінні результати визначення домішок можливі тоді, коли домішка флуоресціює під дією УФ-випромінювання. Точність таких аналізів дуже висока, як і їх чутливість.

Широке застосування для випробувань на чистоту та кількісне визначення домішок як у лікарських речовинах (субстанціях), так і в лікарських формах, що, мабуть, не менш важливо, т.к. багато домішок утворюються в процесі зберігання ліків, отримали хроматографічні методи: ВЕРХ, ТСХ, ГРХ.

Ці методи дозволяють визначати домішки кількісно, ​​причому кожну домішку індивідуально на відміну інших методів. Докладно методи хроматографії ВЕРХ та ГРХ будуть розглянуті у лекції проф. М'яких В.І. Ми зупинимося лише на тонкошаровій хроматографії. Метод тонкошарова хроматографії був відкритий російським вченим Колір і на початку існував як хроматографія на папері. Тонкошарова хроматографія (ТСХ) заснована на відмінності швидкостей переміщення компонентів аналізованої суміші в тонкому плоскому шарі сорбенту при русі по ньому розчинника (елюенту). Сорбентами є силікагель, окис алюмінію, целюлоза. Поліамід, елюенти - органічні розчинники різної полярності або їх суміші між собою і іноді з розчинами кислот або лугів і солей. Механізм поділу обумовлений коефіцієнтами розподілу між сорбентом та рідкою фазою досліджуваної речовини, що у свою чергу пов'язано з багатьма, у тому числі хімічними та фізико-хімічними властивостями речовин.

У ТШХ поверхню пластинки алюмінієвої або скляної покривають суспензією сорбенту, висушують на повітрі та активують для видалення слідів розчинника (вологи). У практиці використовують зазвичай пластини промислового виготовлення із закріпленим шаром сорбенту. На шар сорбенту наносять краплі аналізованого розчину об'ємом 1-10 мкл. Край пластини занурюють у розчинник. Експеримент проводять у спеціальній камері – скляній посудині, закритій кришкою. Розчинник переміщається шаром під дією капілярних сил. Можливий одночасний поділ декількох різних сумішей. Для збільшення ефективності поділу використовують багаторазове елюювання або перпендикулярному напрямку тим же або іншим елюентом.

Після завершення процесу платівку висушують на повітрі і встановлюють положення хроматографічних зон компонентів різними способами, наприклад, опроміненням УФ-випромінюванням, обприскуванням реагентами, що фарбують, витримують у парах йоду. На отриманій картині розподілу (хроматограмі) хроматографічні зони компонентів суміші розташовуються у вигляді плям відповідно до їх сорбируемости в даній системі.

Положення хроматографічних зон на хроматограмі характеризують величиною Rf. яка дорівнює відношенню шляху l i , пройденому і тим компонентом від точки старту, до шляху Vп R f = l i / l.

Величина R f залежить від коефіцієнта розподілу (адсорбції) К і співвідношення обсягів рухомої (V п) і нерухомої (V н) фаз.

На поділ у ТСХ впливає ряд факторів – склад та властивості елюенту, природа, дисперсність та пористість сорбенту, температура, вологість, розміри та товщина шару сорбенту та розміри камери. Стандартизація умов експерименту дозволяє встановлювати R f з відносним стандартним відхиленням 0,03.

Ідентифікацію компонентів суміші проводять за величинами Rf. Кількісне визначення речовин у зонах можна здійснювати безпосередньо на шарі сорбенту площею хроматографічної зони, інтенсивності флуоресценції компонента або його сполуки з відповідним реагентом, радіохімічними методами. Використовують також автоматичні прилади, що сканують, що вимірюють поглинання, пропускання, відображення світла або радіоактивність хроматографічних зон. Розділені зони можна зняти з пластини разом з шаром сорбенту, десорбувати компонент розчинник і аналізувати розчин спектрофотометрично. За допомогою ТШГ можна визначити речовини в кількостях від 10 -9 до 10 -6; помилка визначення щонайменше 5-10%.

ДЕРЖАВНА ОСВІТАЛЬНА УСТАНОВА ВИЩОЇ ПРОФЕСІЙНОЇ ОСВІТИ

“СИБІРСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА З ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я І СОЦІАЛЬНОГО РОЗВИТКУ”

Є.А. Краснов, А.А. Бліннікова

ФІЗИКО-ХІМІЧНІ МЕТОДИ В АНАЛІЗІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

НАВЧАЛЬНИЙ ПОСІБНИК

УДК 543.544.1:615.074

ББК Г472+ Р282

Краснов Є.А., Бліннікова А.А., Фізико-хімічні методи в аналізі лікарських засобів: Навчальний посібник. - Томськ, 2011. - 168 с.

У навчальному посібнику розглянуто теоретичні основи, апаратурне оформлення та аналітичні можливості фізикохімічних методів, що широко використовуються у фармацевтичному аналізі. Описано приклади застосування ГРХ, ВЕРХ, спектрофотометрії, рефрактометрії, поляриметрії для встановлення автентичності, випробування на чистоту та кількісне визначення лікарських засобів. Наведено питання для самопідготовки та тестові завдання за вказаними методами.

Навчальний посібник призначений для студентів, які навчаються за фахом фармації (заочної форми навчання).

Табл.8. Іл.35. Бібліогр. 6 назв.

Рецензенти:

Завідувач кафедри фармацевтичної хімії з курсом токсикологічної

BN5-98591-019-9 © Є.А.Краснов, А.А.Бліннікова, 2010

© Сибірський державний медичний університет, 2010

Список скорочень

БХ – паперова хроматографія ВЕРХ – високоефективна рідинна хроматографія ГРХ – газорідинна хроматографія

ДСО – державний стандартний зразок ГФ – державна фармакопея КХ – колонкова хроматографія НД – нормативний документ НЗ – нерухома рідка фаза НФ – нерухома фаза

НФХ – нормально-фазова хроматографія ОФХ – звернено-фазова хроматографія ПГФ – рухома газова фаза ПТ – потенціометричне титрування ПФ – рухома фаза

РСО – робочий стандартний зразок СОВС – стандартний зразок речовини-свідка ТСХ – тонкошарова хроматографія УФ – ультрафіолетовий ФС – фармакопейна стаття

ФСП – фармакопейна стаття підприємства

ВСТУП

Розширення арсеналу лікарських засобів (ЛЗ) супроводжується розвитком нових методів їхнього аналізу. Це пов'язано з тим, що вихід та якість кінцевих продуктів хіміко-фармацевтичного виробництва залежить не тільки від суворого проведення процесу згідно з технологічним регламентом, від якості вихідної сировини, а й від застосування надійних методів контролю постадій. Тому питанням удосконалення контролю якості ЛЗ в останнє десятиліття приділяється значна увага.

Як відомо, аналітичний контроль проводиться на всіх етапах виробництва, починаючи від вхідного контролю якості сировини до аналізу готової продукції. Цей контроль має здійснюватися у повній відповідності до чинної нормативної документації (національна фармакопея, ФСП). Нормативний документ містить сукупність офіційних методів дослідження субстанцій та їх лікарських форм, на підставі результатів аналізу яких вирішується питання щодо можливості їх застосування у медичній практиці. При цьому встановлюється доброякісність ЛЗ, що складається як із визначення справжності, так і виявлення домішок та кількісного вмісту діючої речовини.

Основними вимогами фармакопейного аналізу ЛЗ є висока чутливість, специфічність, точність та експресність. Цим вимогам задовольняють фізичні та фізико-хімічні методи аналізу, що ґрунтуються на вимірах деяких констант, властивих кожній речовині.

В основному фізико-хімічні методи поділяють на три групи:

1) оптичні методи, що базуються на закономірностях взаємодії речовини з електромагнітним випромінюванням;

2) хроматографічні методи поділу та кількісного визначення суміші речовин, засновані на відмінності у розподілі компонентів між рухомою та нерухомою фазою;

3) електрохімічні методи аналізу, основу яких лежать електрохімічні властивості речовини.

До оптичних методів відносяться: рефрактометрія,

поляриметрія, спектрофотометрія, фотоколориметрія, фототурбідиметрія, флуориметрія. З перерахованих методів останні два не розглядаються у зв'язку з їх обмеженим застосуванням у фармацевтичній практиці.

З хроматографічних методів поділу використовуються: хроматографія на папері, хроматографія в тонкому шарі сорбенту (ТЗХ), газорідинна хроматографія (ГРХ), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ).

ВЕРХ. Показано їх виняткову універсальність, що дозволяє вирішувати завдання поділу сумішей різних речовин – від найпростіших до найскладніших органічних сполук. На ряді прикладів описано застосування зазначених методів для фармакопейного аналізу.

До електрохімічних методів відносяться: потенціометрія, кондуктометрія, полярографія та ін. У посібнику знайшла відображення тільки потенціометрія - метод, заснований на вимірі різниці рівноважних потенціалів практично без струму між індикаторним електродом і електродом порівняння, зануреними в аналізований розчин.

Враховуючи, що посібник розрахований в основному на студентів заочного відділення, наведено питання для самопідготовки та тестові завдання щодо запропонованих фізико-хімічних методів.

При підготовці цього навчального посібника включалися тільки ті відомості, знання яких необхідне для якісного та кількісного аналізів субстанцій, лікарських засобів та виявлення у них домішок.

РОЗДІЛ 1. РЕФРАКТОМЕТРІЯ

Рефрактометрія широко поширена в різних областях хімії. Вона застосовується у фармацевтичному, біохімічному аналізі, аналізі харчових продуктів тощо. Цей метод є найстарішим із оптичних методів дослідження, що застосовуються в хімії. Грунтуючись на величинах показників заломлення та щільності, Ісаак Ньютон зробив цікаві висновки про склад солей, етилового спирту та інших речовин. У середині VIII в. петербурзьким академіком – Йоганном Ейлером було виконано серію вимірів показників заломлення низки рідин.

Над конструкцією та удосконаленням одного з перших рефрактометрів працював Михайло Ломоносов з 1752 по 1762 р.

Велику роль у поширенні рефрактометрії відіграли роботи німецьких професорів Аббе (1840-1905) та Пульфріха (1858-1927), які створили зручні конструкції рефрактометрів, які широко застосовуються і в даний час.

Широкому поширенню рефрактометрії як один з методів аналізу сприяло поєднання високої точності, технічної простоти і доступності. Показник заломлення належить до небагатьох фізичних констант, які можна виміряти з дуже високою точністю і невеликою витратою часу, маючи малу кількість речовини. Існуючі рефрактометри дозволяють визначити показник заломлення з точністю порядку 10-4 -10-5, тобто. до 0,01% і навіть до 0,001% від вимірюваної величини. Для цього потрібно 0,05-0,5 г речовини, а вся процедура вимірювань зводиться до зняття показань за шкалою та нескладним розрахунком. Час, необхідне вимірювання та проведення відповідних розрахунків, становить лише кілька хвилин. Істотною перевагою методу є можливість автоматичної реєстрації показників заломлення.

двох прозорих середовищ

Працюючи з розчинами речовин спочатку вимірюють показник заломлення розчинника, який віднімають з показника заломлення розчину. Визначення проводять при температурі 200 С та довжині хвилі лінії D спектру натрію 589,3 нм, і показник заломлення позначають з індексами –

nD 20 .

Нижче наведені показники заломлення розчинників, що найчастіше застосовуються: вода – 1,3330; метанол - 1,3286; етанол – 1,3613; ацетон -1,3591; хлороформ – 1,4456.

Вплив температури в рефрактометрії виключають термостатуючи призменные блоки, що мають водні сорочки. При температурах 10

Як відомо, проведення фармакопейного аналізу ставить за мету встановлення справжності, визначення чистоти та кількісну оцінку діючої речовини або інгредієнтів складної ЛФ. Незважаючи на те, що кожен із цих етапів фармакопейного аналізу вирішує своє конкретне завдання, їх не можна розглядати ізольовано. Так виконання реакції справжності іноді дає у відповідь наявність чи відсутність тієї чи іншої домішки. У препараті ПАС-Nа проведення якісної реакції з розчином хлориду заліза (III) (як похідне саліцилової кислоти утворює фіолетово-червоне забарвлення). А ось поява через три години осаду в цьому розчині свідчить про домішку 5-аміносаліцилової кислоти, фармакологічно не активної. Однак такі приклади досить рідкісні.

Визначення деяких констант - температури плавлення, щільності, питомого показника поглинання, дозволяє одночасно зробити висновок і про справжність і про чистоту даної речовини. Оскільки методики визначення тих чи інших констант щодо різних препаратів ідентичні, ми вивчаємо в загальних методах аналізу. Знання теоретичних основ та вміння провести визначення знадобиться вам у подальшому аналізі різних груп препаратів.

Фармакопейний аналіз є складовою фармацевтичного аналізу і являє собою сукупність способів дослідження лікарських засобів та лікарських форм, викладених у Державній фармакопеї та іншій НД (ФС, ФСП, ГОСТ) та використовуються для визначення справжності, чистоти та кількісного аналізу.

У контролі якості лікарських засобів використовують фізичні, фізико-хімічні, хімічні та біологічні методи аналізу. Випробування з НД включають кілька основних стадій:

опис;

розчинність;

справжність;

фізичні константи (температура плавлення, кипіння чи перегонки, показник заломлення, питоме обертання, щільність, спектральні характеристики);

прозорість та кольоровість розчинів;

кислотність або лужність, рН розчину;

визначення домішок;

втрата у масі при висушуванні;

сульфатна зола;

кількісне визначення.

Залежно від природи лікарського засобу деякі з цих випробувань можуть бути відсутніми, або включені інші, наприклад, кислотне число, йодне число, число омилення та ін.

Приватна фармакопейна стаття на будь-який препарат починається розділом «Опис»,в якому в основному наводиться характеристика фізичних властивостей речовини:

агрегатного стану (тверда речовина, рідина, газ), якщо тверда речовина, то визначається ступінь його дисперсності (дрібнокристалічний, великокристалічний), форма кристалів (гольчасті, циліндричні)

колір речовини – важливий показник справжності та чистоти. Більшість ЛЗ не мають забарвлення, тобто є білими. Забарвлення візуально щодо агрегатного стану. Невелику кількість речовини поміщають тонким шаром на чашку Петрі або годинникове скло і розглядають на білому тлі. У ГФ Х1 є стаття «Визначення ступеня білизни порошкоподібних ЛЗ». Визначення проводиться інструментальним методом на спеціальних фотометрах Specol-10. Воно засноване на спектральній характеристиці світла, відбитого від зразка ЛХ. Вимірюють так званий коефіцієнт відображення- Відношення величини відбитого світлового потоку до величини падаючого. Виміряні коефіцієнти відбиття дозволяють визначити наявність або відсутність у речовин кольорового або сірого відтінку шляхом розрахунку ступеня білизни (α) та ступеня яскравості (β). Так як поява відтінків або зміна кольору є, як правило, наслідком хімічних процесів - окислення, відновлення, то цей початковий етап дослідження речовин дозволяє зробити висновки. Цей метод виключено з ГФ Х11 видання.

Запах визначають рідко відразу після розкриття упаковкиз відривом 4-6 див. Відсутність запаху після розкриття упаковки відразу за методикою: 1-2 г речовини рівномірно розподіляють на годинному склі діаметром 6-8 см та через 2 хв визначають запах на відстані 4-6 см.

У розділі «Опис» можуть бути вказівки на можливість зміни речовин у процесі зберігання. Наприклад,у препараті кальцію хлорид зазначено, що він дуже гігроскопічний і розпливається на повітрі, а натрію йодид – на повітрі сиріє та розкладається з виділенням йоду, кристалогідрати, у разі вивітрювання чи недотримання умов кристалізації у виробництві, вже не матимуть потрібний зовнішній вигляд ні за формою кристалів, ні за кольором.

Таким чином, дослідження зовнішнього вигляду речовини є першим, але дуже важливим етапом в аналізі речовин і необхідно вміти пов'язати зміни зовнішнього вигляду з можливими хімічними змінами і зробити правильний висновок.

Розчинність(ДФ XI, вип. 1, с. 175, ДФ XII, вип. 1, с. 92)

Розчинність є важливим показником якості лікарської речовини. Як правило, у НД наводиться деякий перелік розчинників, що найбільш повно характеризує цю фізичну властивість для того, щоб надалі вона могла бути використана для оцінки якості на тому чи іншому етапі дослідження цієї лікарської речовини. Так, розчинність у кислотах та лугах характерна для амфотерних сполук (цинку оксид, сульфаніламіди), для органічних кислот та основ (кислоти глютамінова, ацетилсаліцилова, кодеїн). Зміна розчинності вказує на присутність або появу при зберіганні менш розчинних домішок, що характеризує зміну якості.

У ГФ XI під розчинністю мають на увазі не фізичну константу, а властивість, виражену приблизними даними та службовець для орієнтовної характеристики препаратів.

Поряд з температурою плавлення розчинність речовини при постійній температурі та тиску є одним із параметрів, за яким встановлюють справжність та чистоту (доброякісність) практично всіх лікарських засобів.

Рекомендується використовувати розчинники різної полярності (зазвичай три); не рекомендується використання легкокиплячих та легкозаймистих (діетиловий ефір) або дуже токсичних (бензол, метиленхлорид) розчинників.

Фармакопеєю XI вид. прийняті два способи вираження розчинності :

У частинах (співвідношення речовини та розчинника). Наприклад, для натрію хлориду ФС розчинність у воді виражена у співвідношенні 1:3, це означає, що для розчинення 1 г лікарської речовини необхідно не більше 3 мл води.

В умовних термінах(ДФ XI, с.176). Наприклад, для натрію саліцилату у ФС дана розчинність в умовних термінах – «дуже легко розчинний у воді». Це означає, що розчинення 1 р речовини необхідно до 1 мл води.

Фармакопеєю XII вид.тільки в умовних (У перерахунку на 1 г)

Умовні терміни та їх значення наведено у табл. 1. (ДФ XI, вип. 1, с. 176, ДФ XII, вип. 1, с. 92).

Умовні терміни розчинності

Умовний термін відповідає певному інтервалу обсягів розчинника (мл), у межах якого має відбуватися повне розчинення одного грама лікарської речовини.

Процес розчинення здійснюють у розчинниках при температурі 20°С. З метою економії лікарської речовини та розчинника масу препарату відважують з таким розрахунком (з точністю до 0,01 г), щоб встановлення розчинності води витрачалося не більше 100 мл, а органічних розчинників - не більше 10-20 мл.

Лікарська речовина (субстанцію) вважають розчинним , якщо в розчині при спостереженні в світлі не виявляються частинки речовини.

Методика . (1 спосіб).Відважену масу лікарського засобу, попередньо розтертого в тонкий порошок, вносять у відмірений обсяг розчинника, що відповідає мінімальному його обсягу, струшують. Потім відповідно до табл. 1 поступово додають розчинник до максимального його обсягу і безперервно струшують протягом 10 хв. Після цього часу в розчині неозброєним оком не повинні виявлятися частинки речовини. Наприклад, відважують 1 г натрію бензоату, поміщають у пробірку з 1 мл води, збовтують та поступово доливають 9 мл води, т.к. бензоат натрію легко розчинний у воді (від 1 до 10 мл).

Для повільно розчиннихлікарських засобів, що вимагають для повного розчинення більше 10 хв., допускається нагрівання на водяній бані до 30 °С.Спостереження проводять після охолодження розчину до 20°З енергійного струшування протягом 1-2 хв. Наприклад, кофеїн повільно розчинний у воді (1:60), кодеїн повільно і мало розчинний у воді (100-1000), кальцію глюконат повільно розчинний у 50 ч. води, кальцію лактат повільно розчинний у воді, борна кислота повільно розчинна у 7 год гліцерину.

2 спосіб. Розчинність, виражена у частинах, показує обсяг розчинника в мл, який буде необхідний розчинення 1 р речовини.

Методика. (2 спосіб) Зважену на ручних вагах масу лікарського засобу розчиняють у зазначеному НД об'ємі розчинника. У розчині не повинні виявлятися частинки речовини, що не розчинилася.

Розчинність у частинах вказується у фармакопейних статтях для наступних препаратів: кислота борна(розчинний о 25 год. води, о 25 год. спирту, о 4 год. окропу); калію йодид(розчинний у 0,75 ч. води, о 12 ч. спирту та о 2,5 ч. гліцерину); натрію бромід(Розчинимо в 1,5 ч. води, о 10 ч. спирту); калію бромід(Розчинимо в 1,7 ч. води та м.р. спирті); калію хлорид та натрію хлорид(Р. О 3 ч. води).

У разі випробування, наприклад, натрію броміду надходять так: відважують на ручних вагах 1 г натрію броміду, додають 1,5 мл води і збовтують до повного розчинення.

Загальна фармакопейна стаття « Розчинність » ДФ XII вид.доповнена описом методик визначення розчинності речовин з невідомою та відомою розчинністю.

Температура плавлення (Т ° пл)

Температура плавлення є константою, що характеризує чистотуречовини і водночас його справжність. З фізики відомо, що температура плавлення – це температура, коли він тверда фаза речовини перебуває у рівновазі з розплавом. Чиста речовина має чітку температуру плавлення. Оскільки ЛВ можуть мати незначну кількість домішок, такої чіткої картини ми вже не побачимо. І тут визначається інтервал, у якому плавиться речовина. Зазвичай цей інтервал лежить у межах 2 ◦ С. Більше розтягнутий інтервал свідчить про наявність домішок у неприпустимих межах.

Згідно з формулюванням ГФ Х1 під температурою плавленняречовини розуміють інтервал температури між початком плавлення (появою першої краплі рідини) та кінцем плавлення (повним переходом речовини в рідкий стан).

Якщо речовина має нечіткий початок або кінець плавлення, Визначають температуру тільки початку або кінця плавлення. Іноді речовина плавиться з розкладанням, у цьому випадку визначають температуру розкладання, тобто температуру, за якої відбувається різка зміна речовини(наприклад, спінювання).

Методи визначення температури плавлення

Вибір методу диктується двома моментами:

стійкістю речовини при нагріванні та

здатністю розтиратися на порошок.

Згідно з ГФ Х1 видання, існує 4 способи визначення Т ° пл:

Метод 1 – для речовин, здатних розтиратися на порошок, стійких при нагріванні.

Метод 1а - для речовин, здатних розтиратися в порошок, нестійких під час нагрівання

Методи 2 і 3 – для речовин, що не розтираються в порошок

Методи 1, 1а та 2 передбачають використання 2х приладів:

ПТП ( прилад для визначення Тпл): знайомий Вам з курсу органічної хімії, дозволяє визначити Тпл речовин у межах від 20 ◦ З до 360 ◦ З

Прилад, що складається з круглодонної колби з пробіркою впаяної в неї, в яку вставляється термометр з прикріпленим до нього капіляром, що містить вихідну речовину. У зовнішню колбу залита на ¾ обсягу рідина-теплоносій:

вода (дозволяє визначити Тпл до 80 ◦ С),

вазелінове масло або рідкі силікони, концентрована сірчана кислота (дозволяє визначити Тпл до 260 ◦ С),

суміш сірчаної кислоти та сульфату калію у співвідношенні 7:3 (дозволяє визначити Тпл вище 260 ◦ С)

Методика загальна, незалежно від приладу.

Тонко подрібнену суху речовину поміщають у капіляр середніх розмірів (6-8 см) і вносять у прилад при температурі на 10 градусів нижче за очікувану. Відрегулювавши швидкість підйому температури, фіксують температурний інтервал змін речовини в капілярі. При цьому проводять не менше 2х визначень і беруть середнє арифметичне.

Тпл визначають не тільки у чистих речовин, а й у їх похідних- Оксимів, гідразонів, основ і кислот, виділених з їх солей.

На відміну від ДФ XI до ГФ XIIвид. Температура плавлення у капілярному методі означає не інтервал між початком та кінцем плавлення, а температуру кінця плавлення , що узгоджується із Європейською фармакопеєю.

Температурні межі перегонки (Т° кіп.)

ГФ величина визначається як інтервал між початковою та кінцевою температурою кипіння при нормальному тиску. (101,3 кПа - 760 мм рт.ст.). Інтервал зазвичай становить 2°.

Під початковоюТ°кіп. розуміють температуру, коли він у приймач перегналися перші п'ять крапель рідини.

Під кінцевою– температуру, за якої у приймач перейшло 95% рідини.

Більше розтягнутий інтервал, ніж зазначено у відповідній ФС, свідчить про наявність домішок.

Прилад для визначення ТПП складається з

термостійкої колби з термометром, в яку поміщають рідину,

холодильника та

приймальної колби (градуйованого циліндра).

ТПП, спостерігаються у досвіді, призводять до нормального тискуза формулою:

Тиспр = Тнабл + К · (р - р 1)

Де: р - нормальний барометричний тиск (760 мм рт ст)

р 1 – барометричний тиск під час досліду

К - приріст Ткіп на 1мм тиску

Таким чином, визначаючи температурні межі перегонки визначають справжність та чистоту ефіру, етанолу, хлоретилу, фторотану.

ОФС ДФ XII « Визначення температурних меж перегонки »доповнено визначенням точки кипіння та у приватних ФС рекомендує визначати температуру затвердіння або кипіння для рідких ЛХ.

густина(ДФ XI, вип. 1, с. 24)

густина - Це маса одиниці об'єму речовини. Виявляється у г/см 3 .

ρ = m/ V

Якщо масу виміряти в гр, а обсяг см 3 , то щільність - це маса 1 см 3 речовини.

Визначення густини проводять за допомогою пікнометра (до 0,001). або ареометра (точність виміру до 0,01)

Пристрій приладів дивіться у ГФ Х1 виданні.

До них відносяться: визначення температур плавлення та затвердіння, а також температурних меж перегонки; визначення густини, показників заломлення (рефрактометрія), оптичного обертання (поляриметрія); спектрофотометрія - ультрафіолетова, інфрачервона; фотоколориметрія, емісійна та атомно-абсорбційна спектрометрія, флуориметрія, спектроскопія ядерного магнітного резонансу, мас-спектрометрія; хроматографія - адсорбційна, розподільна, іонообмінна, газова, високоефективна рідинна; електрофорез (фронтальний, зональний, капілярний); електрометричні методи (потенціометричне визначення рН, потенціометричне титрування, амперометричне титрування, вольтамперометрія).

Крім того, можливе застосування методів, альтернативних фармакопейним, які іноді мають досконаліші аналітичні характеристики (швидкість, точність аналізу, автоматизація). У деяких випадках фармацевтичне підприємство набуває приладу, в основі використання якого лежить метод, ще не включений до Фармакопеї (наприклад, метод романівської спектроскопії - оптичний дихроїзм). Іноді доцільно щодо автентичності чи випробуванні на чистоту замінити хроматографічну методику на спектрофотометрическую. Фармакопейний метод визначення домішок важких металів осадженням їх у вигляді сульфідів або тіоацетамідів має ряд недоліків. Для визначення домішок важких металів багато виробників впроваджують такі фізико-хімічні методи аналізу, як атомно-абсорбційна спектрометрія та атомно-емісійна спектрометрія з індуктивно пов'язаною плазмою.

У деяких приватних статтях ГФ X рекомендується визначати температуру затвердіння або температуру кипіння (по ГФ XI - "температурні межі перегонки") для ряду рідких ЛЗ. Температура кипіння має укладатися в інтервал, наведений у приватній статті. Ширший інтервал свідчить про присутність домішок.

Багато приватних статтях ГФ X наведено допустимі значення щільності, рідше в'язкості, що підтверджують справжність і доброякісність ЛС.

Практично всі окремі статті ГФ X нормують такий показник якості ЛЗ, як розчинність у різних розчинниках. Присутність домішок ЛБ може вплинути на його розчинність, знижуючи або підвищуючи її залежно від природи домішки.

Фізичні методи аналізу

Справжність лікарської речовини підтверджують; агрегатний стан (тверда речовина, рідина, газ); фарбування, запах; форма кристалів чи вид аморфної речовини; гігроскопічність або ступінь вивітрюваності на повітрі; стійкість до дії світла, кисню повітря; леткість, рухливість, займистість (рідин). Забарвлення лікарської речовини - одна з характерних властивостей, що дозволяє здійснити її попередню ідентифікацію.

Ступінь білизни (відтінку) твердих лікарських речовин можна оцінити різними інструментальними методами на основі спектральної характеристики світла відбитого від зразка. Для цього вимірюють коефіцієнти відбиття при висвітленні зразка білим світлом. Коефіцієнт відбиття - це відношення величини відбитого світлового потоку до величини падаючого світлового потоку. Він дозволяє визначити наявність або відсутність у лікарських речовин колірного відтінку за ступенем білизни та ступенем яскравості. Для білих або білих із сіруватим відтінком речовин ступеня білизни теоретично дорівнює 1. Речовини, у яких вона 0,95-1,00, а ступеня яскравості< 0,85, имеют сероватый оттенок.

Об'єктивнішим є встановлення різних фізичних констант: температури плавлення (розкладання), температури кипіння, щільності, в'язкості. Важливий показник справжності - розчинність лікарського препарату у воді, розчинах кислот, лугів, органічних розчинниках (ефірі, хлороформі, ацетоні, бензолі, етиловому та метиловому спирті, оліях та ін.).

Константою, що характеризує гомогенность твердих речовин, є температура плавлення. Її використовують у фармацевтичному аналізі для встановлення справжності та чистоти більшості твердих лікарських речовин. Відомо, що це температура, за якої тверде тіло знаходиться в рівновазі з рідкою фазою при насиченій фазі пари. p align="justify"> Температура плавлення є постійною величиною для індивідуальної речовини. Присутність навіть невеликого вмісту домішок змінює (зазвичай, знижує) температуру плавлення речовини, що дозволяє судити про рівень його чистоти. Під температурою плавлення мається на увазі інтервал температур, при якому відбувається процес плавлення випробуваного препарату від появи перших крапель рідини до переходу речовини в рідкий стан. Деякі органічні сполуки під час нагрівання розкладаються. Цей процес відбувається при температурі розкладання і залежить від ряду факторів, зокрема від швидкості нагрівання. Наведені інтервали температур плавлення вказують на те, що між початком та закінченням плавлення лікарської речовини інтервал не повинен перевищувати 2°С. Якщо перехід речовини з твердого в рідкий стан нечіткий, замість інтервалу температури плавлення встановлюють температуру, при якій відбувається тільки початок або тільки закінчення плавлення. Слід враховувати, що на точність встановлення температурного інтервалу, при якому відбувається плавлення випробуваної речовини можуть впливати умови підготовки зразка, швидкість підйому і точність вимірювання температури, дослідність аналітика.

Температура кипіння - це інтервал між початковою та кінцевою температурою кипіння при нормальному тиску 760 мм рт.ст. (101,3 кПа). Температуру, коли він приймач перегналися перші 5 крапель рідини, називають початкової температурою кипіння, а температуру, коли він перейшло у приймач 95% рідини, — кінцевої температурою кипіння. Зазначені межі температур можна встановити макрометодом та мікрометодом. Слід зважати на те, що температура кипіння залежить від атмосферного тиску. Температуру кипіння встановлюють лише в порівняно невеликій кількості рідких лікарських препаратів: циклопропану, хлоретилу, ефіру, фторотану, хлороформу, трихлоретилену, етанолу.

При встановленні густини беруть масу речовини певного обсягу. Щільність встановлюють за допомогою пікнометра або ареометра, суворо дотримуючись температурного режиму, оскільки щільність залежить від температури. Зазвичай це досягається термостатування пікнометра при 20°С. Певні інтервали значень щільності підтверджують справжність етилового спирту, гліцерину, вазелінової олії, вазеліну, парафіну твердого, галогенопроизводних вуглеводнів (хлоретила, фторотану, хлороформу), розчину формальдегіду, ефіру для наркозу, амілнітриту та ін.

В'язкість (внутрішнє тертя) – фізична константа, що підтверджує справжність рідких лікарських речовин. Розрізняють динамічну (абсолютну), кінематичну, відносну, питому, наведену та характеристичну в'язкість. Кожна має свої одиниці виміру.

Для оцінки якості рідких препаратів, що мають в'язку консистенцію, наприклад, гліцерину, вазеліну, масел, зазвичай визначають відносну в'язкість. Вона є відношенням в'язкості досліджуваної рідини до в'язкості води, прийнятої за одиницю.

Розчинність розглядають не як фізичну константу, а як властивість, яка може бути орієнтовною характеристикою досліджуваного препарату. Поряд із температурою плавлення розчинність речовини при постійній температурі та тиску є одним з параметрів, за яким встановлюють справжність та чистоту практично всіх лікарських речовин.

Методика визначення розчинності заснована на тому, що навішування попередньо розтертого (в необхідних випадках) препарату вноситься у відмірений об'єм розчинника і безперервно перемішується протягом 10 хв при (20±2)°С. Розчинним вважають препарат, в розчині якого в світлі не спостерігається частинок речовини. Якщо для розчинення препарату потрібно більше 10 хв, то його відносять до повільно розчинних. Їх суміш з розчинником нагрівають на водяній бані до 30° З і спостерігають повноту розчинення після охолодження до (20±2)°З енергійного струшування протягом 1-2 хв.

p align="justify"> Метод фазової розчинності дає можливість здійснювати кількісну оцінку ступеня чистоти лікарської речовини шляхом точних вимірювань значень розчинності. Суть встановлення фазової розчинності полягає в послідовному додаванні маси препарату, що збільшується, до постійного обсягу розчинника. Для досягнення стану рівноваги суміш піддають тривалого струшування при постійній температурі, а потім за допомогою діаграм визначають вміст розчиненої лікарської речовини, тобто. встановлюють, чи випробуваний препарат є індивідуальною речовиною або сумішшю. Метод фазової розчинності відрізняється об'єктивністю, не вимагає виконання дорогого устаткування, знання природи і структури домішок. Це дозволяє використовувати його для якісного та кількісного аналізів, а також для вивчення стабільності та отримання очищених зразків препаратів (до ступеня чистоти 99,5%). Важлива перевага методу – можливість відрізняти оптичні ізомери та поліморфні форми лікарських речовин. Метод застосовний до всіх видів сполук, які утворюють справжні розчини.

Фізико-хімічні методи

Набувають все більшого значення для цілей об'єктивної ідентифікації та кількісного визначення лікарських речовин. Недеструктивний аналіз (без руйнування аналізованого об'єкта), що отримав поширення в різних галузях, відіграє важливу роль і в фармацевтичному аналізі. Для його виконання придатні багато фізико-хімічних методів, зокрема оптичні, ЯМР-, ПМР-, УФ- та ІЧ-спектроскопія та ін.

У фармацевтичному аналізі найбільше широко використовують фізико-хімічні методи, які можуть бути класифіковані на такі групи: оптичні методи; методи, що ґрунтуються на поглинанні випромінювання; методи, засновані на випромінюванні випромінювання; методи, що ґрунтуються на використанні магнітного поля; електрохімічні методи; методи поділу; Термічні методи.

Більшість перерахованих методів (за винятком оптичних, електрохімічних та термічних) широко застосовують для встановлення хімічної структури органічних сполук.

Фізико-хімічні методи аналізу мають низку переваг перед класичними хімічними методами. Вони засновані на використанні як фізичних, так і хімічних властивостей речовин і здебільшого відрізняються експресністю, вибірковістю, високою чутливістю, можливістю уніфікації та автоматизації.