Schlüsselenzym im Arachidonsäurestoffwechsel. ★★★FITNESS LIVE★★★Sporternährung

Zu Eicosanoiden (είκοσι, griechisch.-zwanzig) umfassen oxidierte Derivate von Eicosansäuren: Eicosotrien(S20:3), Arachidonisch(S20:4), Timnodonova(C20:5)-Fettsäuren. Die Aktivität der Eicosanoide variiert erheblich von der Anzahl der Doppelbindungen im Molekül, was von der Struktur der ursprünglichen Fettsäure abhängt.

Es gibt drei Hauptgruppen von Eicosanoiden: Prostaglandine, Leukotriene, Thromboxane.

Prostaglandine (Pg) werden in fast allen Zellen außer Erythrozyten und Lymphozyten synthetisiert. Es gibt die Arten von Prostaglandinen A, B, C, D, E, F. Die Funktionen von Prostaglandinen werden auf Veränderungen im Tonus der glatten Muskulatur der Bronchien, des Urogenital- und Gefäßsystems sowie des Magen-Darm-Trakts reduziert, wobei die Richtung der Veränderungen variiert abhängig von der Art der Prostaglandine, dem Zelltyp und den Bedingungen. Sie beeinflussen auch die Körpertemperatur.

Prostacycline sind eine Unterart der Prostaglandine (Pg I), bewirken eine Erweiterung kleiner Gefäße, haben aber auch eine besondere Funktion – sie hemmen die Blutplättchenaggregation. Ihre Tätigkeit erhöht sich mit einer Erhöhung der Anzahl der Doppelbindungen in den ursprünglichen Fettsäuren. Sie werden im Endothel der Myokardgefäße, der Gebärmutter und der Magenschleimhaut synthetisiert.

Thromboxane (Tx) werden in Blutplättchen gebildet, stimulieren deren Aggregation und bewirken eine Vasokonstriktion. Ihre Tätigkeit nimmt ab mit einer Erhöhung der Anzahl der Doppelbindungen in den ursprünglichen Fettsäuren.

Die Gesamtwirkung im Körper Prostacycline Und Thromboxane zur Thrombusbildung und zum Blutdruck addieren. Bei einem Mangel an mehrfach ungesättigten Fettsäuren in der Nahrung besteht eine Tendenz zur vorherrschenden Aktivität von Thromboxanen, was zu einer Erhöhung der Blutviskosität, der Bildung von Blutgerinnseln und Krämpfen kleiner Gefäße und allgemein zu einer Beeinträchtigung der peripheren Durchblutung führt . Der Eintritt von ω3-Fettsäuren in die Zellen wirkt diesen pathologischen Veränderungen entgegen.

Leukotriene (Lt) werden in Leukozyten, in den Zellen der Lunge, der Milz, des Gehirns und des Herzens synthetisiert. Es gibt 6 Arten von Leukotrienen A, B, C, D, E, F. In Leukozyten stimulieren sie die Motilität, Chemotaxis und Migration der Zellen zum Ort der Entzündung; im Allgemeinen aktivieren sie Entzündungsreaktionen und verhindern so deren Chronifizierung. Sie verursachen auch eine Kontraktion der Bronchialmuskulatur (in Dosen, die 100-1000-mal geringer sind als Histamin).

Eicosanoide können nicht abgelagert werden; sie werden innerhalb weniger Sekunden zerstört und daher muss die Zelle sie ständig aus zugeführten Fettsäuren der ω6- und ω3-Serie synthetisieren.

Die Quelle der freien Eicosansäuren sind Zellmembran-Phospholipide.

Beeinflusst Histamin, komplex Antigen-Antikörper, Zytokine, Kinine Phospholipase A 2 oder eine Kombination aus Phospholipase C und DAG-Lipase werden aktiviert, die die Fettsäure von der C 2-Position von Membranphospholipiden abspalten.

Synthese von Eicosanoiden am Beispiel der Arachidonsäure

Mehrfach ungesättigte Fettsäuren werden hauptsächlich auf zwei Arten verstoffwechselt: Cyclooxygenase Und Lipoxygenase, dessen Aktivität in verschiedenen Zellen unterschiedlich ausgeprägt ist. Der Cyclooxygenase-Weg ist für die Synthese von Prostaglandinen und Thromboxanen verantwortlich, der Lipoxygenase-Weg ist für die Synthese von Leukotrienen verantwortlich.

Chemie der Reaktionen Cyclooxygenase Und Lipoxygenase gezeigt.

Arzneimittelregulierung der Synthese

Hormone der Nebennierenrinde Glukokortikoide unterdrücken indirekt durch die Synthese spezifischer Proteine ​​die Aktivität Phospholipase A 2 und damit die Bildung aller Arten von Eicosanoiden. Dies ist die Grundlage für den weit verbreiteten Einsatz von Cortisol-Medikamenten (Prednisolon, Dexamethason) zur Behandlung von entzündlichen, autoimmunen und allergischen Erkrankungen.

Nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente(Aspirin, Indomethacin, Ibuprofen) hemmen Cyclooxygenase und reduzieren die Produktion von Prostaglandinen und Thromboxanen. Sie finden Anwendung als Antipyretikum und in der Kardiologie.

Blockierung Cyclooxygenase In den Nieren führt es als Nebenwirkung von Salicylaten zu einer Verringerung der Prostaglandinsynthese in den Nierengefäßen und zu einer Verringerung der Blutzirkulation in den Nieren.

Abhängig von der Quellfettsäure werden alle Eicosanoide in drei Gruppen eingeteilt:

Erste Gruppe – synthetisiert aus Eicosotriensäure (C20:3), die aus Linolensäure (C18:3) gebildet wird. Entsprechend der Anzahl der Doppelbindungen erhalten Prostaglandine und Thromboxane den Index 1, Leukotriene den Index 3: zum Beispiel Pg E1, Pg I1, Tx A1, Lt A3.
Interessanterweise hemmt PgE1 die Adenylatcyclase im Fettgewebe und verhindert die Lipolyse; es ist auch an der Pathogenese von Bronchospasmen beteiligt.
Zweite Die Gruppe wird aus Arachidonsäure (C20:4) synthetisiert. Nach der gleichen Regel wird ihm ein Index von 2 oder 4 zugewiesen, zum Beispiel Pg E2, Pg I2, Tx A2, Lt A4.
Dritte Die Eicosanoidgruppe stammt von Thymnodonsäure (C20:5). Basierend auf der Anzahl der Doppelbindungen werden Indizes von 3 oder 5 zugewiesen: zum Beispiel Pg E3, Pg I3, Tx A3, Lt A5.

Die Einteilung der Eicosanoide in Gruppen hat klinische Bedeutung. Dies wird im Beispiel besonders deutlich Prostacycline Und Thromboxane:

Der resultierende Effekt Nahrungsaufnahme oder pharmakologische Verwendung von mehr mehrfach ungesättigten Fettsäuren führt zur Bildung von Thromboxanen und Prostacyclinen mit b Ö eine größere Anzahl von Doppelbindungen, die die rheologischen Eigenschaften des Blutes verändern und seine Viskosität verringern, die Thrombusbildung reduzieren, kleine Gefäße erweitern und die Blutversorgung des Gewebes verbessern, senkt Bluthochdruck. All diese Effekte sind wertvoll für Durchblutungsstörungen, Arteriosklerose und Herzpatienten.

Arachidonsäure (AA) ist eine Omega-6-Fettsäure und die essentielle Fettsäure, wenn man das Verhältnis von Omega-3- zu Omega-6-Fettsäuren (im Verhältnis zu Fischölfettsäuren) berücksichtigt. Es ist entzündungsfördernd und immununterstützend.

Pharmakologische Gruppe: Omega-6-Fettsäuren
Pharmakologische Wirkung: Synthese von Prostaglandinen; Steigerung der Durchblutung der Muskeln, Erhöhung der lokalen Empfindlichkeit gegenüber IGF-L und , Unterstützung der Aktivierung von Satellitenzellen, Zellproliferation und -differenzierung sowie Erhöhung des Gesamtniveaus der Proteinsynthese und Förderung des Muskelwachstums.

allgemeine Informationen

Arachidonsäure (5-cis,8-cis,11-cis,14-cis-Eicosantetraensäure) ist eine Omega-6-Fettsäure, die als Hauptfettsäure dient Baustein für die Synthese von Prostaglandinen (zum Beispiel PGE2 und PGF2a). Diese Prostaglandine sind integraler Bestandteil des Proteinstoffwechsels und des Muskelaufbaus und erfüllen wichtige Funktionen wie die Erhöhung der Durchblutung der Muskeln, die Erhöhung der lokalen Empfindlichkeit gegenüber IGF-L und , die Unterstützung der Aktivierung von Satellitenzellen, der Zellproliferation und -differenzierung sowie die Erhöhung des Gesamtniveaus der Proteinsynthese und Erhaltung. Muskelwachstum. Arachidonsäure dient als primärer Thermostat für den Prostaglandinumsatz im Skelettmuskelgewebe und ist außerdem für die Auslösung vieler unmittelbarer biochemischer Veränderungen verantwortlich, die während des Widerstandstrainings auftreten und letztendlich zu Muskelhypertrophie führen. Somit ist Arachidonsäure eine stark anabole Substanz.
Unter den zahlreichen Nahrungsergänzungsmitteln für Sportler und Bodybuilder ist Arachidonsäure neben Protein eine wesentliche Substanz für das Muskelwachstum.

Nicht zu verwechseln mit: Linolsäure (Mutter-Omega-6-Fettsäure).

Es ist nichts wert:

Es ist möglich, dass Arachidonsäure Gelenkentzündungen und Schmerzen verschlimmert.

Repräsentiert:

Muskelbildende Substanz.

Nicht kompatibel mit:

Nahrungsergänzungsmittel mit Fischöl (beeinträchtigen das Verhältnis von Omega-3 zu Omega-6 zugunsten von Omega-6).

Arachidonsäure: Gebrauchsanweisung

Derzeit liegen nicht genügend Informationen vor, um eine ideale Dosierung von Arachidonsäure zu empfehlen. Gelegentlich wird jedoch häufig eine Dosierung von etwa 2000 mg eingenommen, die 45 Minuten vor dem Training eingenommen wird. Es ist unklar, ob diese Dosierung optimal ist und wie lange sie wirkt. Es ist auch erwähnenswert, dass bei Personen mit chronisch entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis oder entzündlichen Darmerkrankungen die ideale Dosierung von Arachidonsäure möglicherweise nach unten angepasst werden muss. Bei entzündlichen Erkrankungen kann die Anwendung von Arachidonsäure kontraindiziert sein.

Quellen und Struktur

Quellen

Arachidonsäure (AA) ist die biologisch relevanteste Omega-6-Fettsäure und in der Lipidmembran der Zelle konkurriert sie mit zwei Fischölfettsäuren (EPA und DGU) um das Verhältnis von Omega-3 zu Omega-6-Fettsäuren. Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass der Verzehr von 50–250 mg Arachidonsäure pro Tag zusammen mit einigen anderen Quellen eine Gesamtmenge von 500 mg pro Tag ergibt; Die Aufnahme von Arachinsäure ist normalerweise geringer als bei Vegetariern. Zu den Nahrungsquellen für Arachidonsäure gehören:

Arachidonsäure ist im sichtbaren Fett von Fleischprodukten in gleicher Menge wie Fleisch enthalten; Trotz der oben genannten Indikatoren ist nicht bekannt, was mit der Arachidonsäure während des Kochvorgangs passiert. Einige Studien stellen einen Anstieg der Fettsäuren pro Gewicht beim Kochen fest, während andere keine signifikanten Unterschiede (im Vergleich zu anderen Fettsäuren) feststellen. Arachidonsäure kommt natürlicherweise in Lebensmitteln vor, hauptsächlich in tierischen Produkten. Wenn Arachidonsäure in der Nahrung nicht verfügbar ist, kann Linolsäure (die in tierischen Produkten vorkommende Omega-6-Grundfettsäure) zur Produktion von Arachidonsäure im Körper verwendet werden. Die AA-Konzentrationen im Körper folgen einer nichtlinearen Dosis-Wirkungs-Beziehung mit der Aufnahme von Linolsäure (der übergeordneten Omega-6-Fettsäure), wobei eine menschliche Ernährung, die weniger als 2 % Linolsäure enthält, zu einem Anstieg des Arachidonsäurespiegels im Plasma beiträgt, wenn sie mit Linolsäure ergänzt wird. Säuren; mit einem Anteil von 6 % (klassische westliche Ernährung) wurde dies nicht festgestellt. Andererseits erhöht die Aufnahme von Arachidonsäure über die Nahrung dosisabhängig die Plasma-Arachidonsäure. Aus der Nahrung gewonnene Linolsäure (die übergeordnete Omega-6-Fettsäure) kann den Plasmaspiegel von Arachidonsäure erhöhen, was zeigt, wie Omega-6-Fettsäuren deren Wirkung vermitteln. Anscheinend gibt es in diesem Stadium eine sogenannte Grenze, und die Verwendung von Arachidonsäure ermöglicht es, diese zu umgehen, indem die Plasmakonzentration von Arachidonsäure dosisabhängig erhöht wird. Eine leichte Reduzierung des Arachidonsäureanteils in der Nahrung (244 % statt 217 %) erhöht die Menge an EPA, die in den Membranen der roten Blutkörperchen enthalten ist (bei Fischölkonsum), ohne DHA zu beeinträchtigen.

Biosynthese

Arachidonsäure ist der Grund dafür, dass Linolsäure (eine Nahrungsquelle für Omega-6-Fettsäuren) den Status einer essentiellen Fettsäure hat, da diese in der Nahrung in die zuvor genannte umgewandelt werden muss. Darüber hinaus kann Arachidonsäure durch das Enzym FAAH als Katabolit von Anandamid (einem der wichtigsten endogenen Cannabinoide, die auf das Cannabinoidsystem wirken, auch bekannt als Arachidonoylethanolamid) produziert werden und kann auch einige ähnliche Eigenschaften wie Anandamid haben, wie z TRPV4-Rezeptoren. Das Endocannabinoid 2-Arachidonoylglycerin kann auch durch Monoacylglycerol-Lipase oder ähnliche Esterasen zu Arachidonsäure hydrolysiert werden. Beim Abbau von Cannabinoiden entsteht im Körper auch Arachidonsäure.

Verordnung

Ältere Ratten und Menschen haben einen geringeren Arachidonsäurespiegel im Körper und in den Neuronen (in Plasmamembranen), was mit einer geringeren Aktivität der biosynthetischen Enzyme, die Linolsäure in Arachidonsäure umwandeln, verbunden ist. Die Arachidonsäure scheint bei älteren Probanden im Vergleich zu jüngeren Probanden reduziert zu sein, da die Nahrungslinolsäure weniger in Arachidonsäure umgewandelt wird.

Eicosanoide

Biologische Aktivierung von Eicosanoiden

Eicosainoden sind Fettsäuremetaboliten, die entweder von Arachidonsäure oder Eicosapentaensäure und Docosahexaensäure abgeleitet sind (EPA und DHA, zwei Fischölfettsäuren, gehören zur Klasse der Omega-3-Fettsäuren). DHA, EPA und AA befinden sich typischerweise in der Mitte der spinalen Triglyceride (an der sn-2-Bindungsposition) und sind daher in vorhanden freie Form in der Membran, während das Enzym Phospholipase A2 aktiviert wird; wenn dieses Enzym aktiviert ist (Anfälle, Ischämie, NMDA-Rezeptorstimulation sowie verschiedene entzündliche Zytokine wie IL-1beta, TNF-alpha, PMA und Stresszellen) und aufgrund der nichtdiskriminierenden Natur des Phospholipase-A2-Enzyms ( Da sie DHA/EPA und AA mit einer solchen Effizienz freisetzen, hängt die Anzahl der produzierten Eicosainoide vom Verhältnis von Omega-3- zu Omega-6-Fettsäuren in der Zellmembran ab. Eicosanoide sind Wirkungsmoleküle, die aus langkettigen Fettsäuren abgeleitet sind, und die Eicosanoide aus Arachidonsäure werden von demselben Enzym freigesetzt wie Fischölfettsäuren. Dieser Schritt bestimmt, welche Eicosanoide bei der zellulären Wirkung verwendet werden. Dies ist der Mechanismus, der der Bedeutung des Nahrungsverhältnisses von Omega-3- zu Omega-6-Fettsäuren zugrunde liegt (da die in der Zelle freigesetzten Eicosanoide das Verhältnis in der Membran widerspiegeln). Wie Fischölfettsäuren kann Arachidonsäure einem von drei Wegen zur Freisetzung aus der Membran folgen, nämlich:

COX-abhängiger Weg zur Produktion von PGH2 (der Elternteil von Prostaglandinen, und alle Prostaglandine sind Derivate dieses Weges); Prostaglandine sind Signalmoleküle mit einer pentazyklischen Struktur (fünfeckig) in der Fettsäureseitenkette;

LOX-abhängiger Weg, der Lipoxine und Leukotriene produziert;

Der P450-Weg, der entweder dem Epoxygenase-Enzym (zur Herstellung von Epoxyeicosatriensäuren oder EETs) oder dem Hydroxylase-Enzym (zur Herstellung von Hydroxyzaeicosatriensäuren oder HETEs) nachgeschaltet ist.

Arachidonsäure kann nach ihrer Freisetzung einen von drei Wegen annehmen; Der COX-abhängige Weg (für Prostaglandine), der LOX-abhängige Weg (für Lipoxine und Leukotriene) oder einer der beiden P450-Wege zur Bildung von EET oder HETE. Alle diese Klassen von Signalmolekülen werden als Omega-6-Eicosanoide bezeichnet.

Prostaglandine

Nach der Freisetzung aus der Zellmembran durch Phospholipase A2 wird Arachidonsäure durch die Endoperoxid-H-Synthasen 1 und 2 (alternative Namen für die Cyclooxygenase-Enzyme COX1 und COX2) in Prostaglandin H2 (PGH2) umgewandelt; Bei diesem Prozess werden Sauerstoffmoleküle eingesetzt, um Arachidonsäure in das instabile Peroxid-Zwischenprodukt PGG2 umzuwandeln, das dann passiv in PGH2 umgewandelt wird. PGH2 dient als Zwischenstamm für alle von AA abgeleiteten Prostaglandine (eine Untergruppe der Eicosanoide). Dieser erste Schritt der Eicosanoid-Synthese ist einer der Gründe für die entzündungshemmende und blutplättchenhemmende Wirkung von COX-Hemmern (z. B. Aspirin), die verhindern, dass AA-Eicosanoide die PGH2-Produktion reduzieren. In Bezug auf die Enzyme, die diese Umwandlung vermitteln, ist COX2 eine induzierbare Form, die als Reaktion auf entzündliche Belastungen innerhalb von 2–6 Stunden in einer Vielzahl von Zellen aktiviert werden kann, obwohl es in einigen Zellen (Gehirn, Hoden) unter basalen Bedingungen exprimiert werden kann , Nierenzellen, werden als dichte Flecken bezeichnet), während COX1 nur allgemein in allen Zellen exprimiert wird; Dies liegt an der Variation von COX2, einer induzierbaren Variante, und COX1, einer konstitutiven Variante. Arachidonsäure (AA) wird durch Phospholipase A2 aus der Zellmembran freigesetzt und dann durch eines von zwei COX-Enzymen in PGH2 (Prostaglindin) umgewandelt. Durch die Hemmung dieses Schritts wird die Produktion aller von AA abgeleiteten Eicosanoide gehemmt, und PGH2 wird dann zu anderen Eicosanoiden synthetisiert. PGH2 kann durch das Enzym Prostaglandin-D-Synthase (in Gegenwart von Sulfhydrylverbindungen) in Prostaglandin D2 umgewandelt werden, und PDG2 wirkt bekanntermaßen über den DP2-Rezeptor (ursprünglich an T-Zellen untersucht und bekannt als CRTh2, verwandt mit GRP44, Bindung an Gi). Proteine ​​oder G12). In diesem Sinne und aufgrund der Signalübertragung über seinen Rezeptor ist PGD2 biologisch aktiv. PGD2 kann in PGF2alpha umgewandelt werden, das auf die gleiche Weise wie der DP2-Rezeptor an seinen Rezeptor (PGF2alpha-Rezeptor) bindet, allerdings 3,5-mal schwächer als PGF2. Das als 9alpha, 11beta-PGF2 bekannte PGF2alpha-Isomer kann ebenfalls von PGD2 abgeleitet sein und entspricht dem DP2-Rezeptor. PGH2 kann in Prostaglandin D2 umgewandelt werden, das einer von mehreren metabolischen „Zweigen“ der Prostaglandine ist. Nach der Umwandlung in PGD2 kommt es zu einem weiteren Metabolismus von 9alpha, 11beta-PGF2 und PGF2alpha, der die Wirkung aller drei Moleküle hervorrufen kann. PGH2 (das Ausgangsprostaglandin) kann somit durch das Enzym PGE-Synthase (dessen Membran mPGES-1 und mPGES-2 sowie zytosolisches cPGES bindet) in Prostaglandin E2 (PGE2) umgewandelt werden, wobei der weitere Metabolismus von PGE2 zur Bildung von PGF2 führt . Interessanterweise scheint die selektive Hemmung des induzierbaren Enzyms (mPGES-1) die PGE2-Produktion abzuschwächen, ohne die Verringerung der Konzentrationen anderer PGH2-Prostaglandine zu beeinträchtigen, was auf nichtdiskriminierende Weise COX-Enzyme hemmt, die wiederum alle Prostaglandine hemmen; Die Hemmung der PGE2-Produktion führt zu einer leichten Kompensation und einem Anstieg des PGI2-Spiegels (aufgrund von COX2). PGE2 ist im Allgemeinen an der Natur des Schmerzes beteiligt, da er sich durch sensorische Neuronen, Entzündungen und möglichen Verlust von Muskelmasse ausdrückt. Es gibt vier Rezeptoren für Prostaglandin E2, EP1-4 genannt, von denen jeder ein G-Protein-Rezeptor ist. EP1 ist an das Gq/11-Protein gekoppelt und seine Aktivierung kann die Phospholipase-C-Aktivität erhöhen (Produktion von IP3 und Diacylglycerin durch Aktivierung der Proteinkinase C). EP2- und EP4-Rezeptoren können in Kombination mit Gs-Protein Adenylcyclase aktivieren (Aktivierung von Kreatin-cAMP und Proteinkinase A). EP3-Rezeptoren scheinen etwas komplexer zu sein (Spleißzeit-Alpha-, Beta- und Gamma-Varianten; EP3alpha, EP3beta und EP3gamma), alle kombiniert mit Gi, das die Adenylcyclase-Aktivität hemmt (und somit EP2 und EP4 entgegenwirkt), mit Ausnahme von EP3gamma. das an die Gi- und Gs-Proteine ​​bindet (Hemmung und Aktivierung der Adenylcyclase). Eine Gruppe von Enzymen, die als PGE-Synthase bekannt sind, insbesondere mPGES-1, wandelt das ursprüngliche Prostaglandin in PGE2 um, das eine Rolle bei der Förderung von Entzündungen und der Schmerzwahrnehmung spielt. PGE2 aktiviert Prostaglandin-E-Rezeptoren (EP1-4). PGH2 (Ausgangsprostaglandin) kann dem Enzym Prostacyclin-Synthase unterliegen und in einen Metaboliten namens Prostacyclin oder PGI2 umgewandelt werden, der dann in 6-Keto-PGF1alpha umgewandelt wird (und dann in einen Urinmetaboliten namens 2,3-Dinor umgewandelt wird). -6-Keto-Prostaglandin F1alpha). Es ist bekannt, dass PGI2 den Prostanoid I (PI)-Rezeptor aktiviert, der im Endothel, in der Niere, in Blutplättchen und im Gehirn exprimiert wird. Die Produktion von Prostacyclin beeinträchtigt die Thrombozytenaggregationsfunktion von Thromboxanen (siehe nächster Abschnitt). PGH2 kann in PGI2 umgewandelt werden, das auch Prostacyclin genannt wird, und dieses Prostaglandin wirkt dann über den PI-Rezeptor. Es besteht ein gewisser Zusammenhang mit der Prostaglandinklasse, die immer noch auf dem Ausgangsprodukt Prostaglandin basiert, wobei PGH2 als Subjekt eines Enzyms namens Thromboxan-Synthase fungiert, das in Thromboxan A2 umgewandelt wird. Thromboxan A2 (TxA2) wirkt über T-Prostanoid (TP)-Rezeptoren, bei denen es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren mit zwei Spleißvarianten (TPalpha und TPbeta) handelt, die an Gq, G12/13, gekoppelt sind. Thromboxan A2 ist vor allem für seine Produktion in aktivierten Blutplättchen bekannt, wenn Blutplättchen stimuliert werden und Arachidonsäure freigesetzt wird, und seine Hemmung durch COX-Hemmer (nämlich Aspirin) liegt den blutplättchenhemmenden Wirkungen der COX-Hemmung zugrunde. Thromboxan A2 ist ein Metabolit des Ausgangsprodukts Prostaglandin (PGH2), das auf T-Prostanoid-Rezeptoren wirkt, von denen bekannt ist, dass sie Blutplättchen bilden, um die Blutgerinnung zu verbessern (die Hemmung von Thromboxan A2 liegt den blutplättchenhemmenden Wirkungen von Aspirin zugrunde).

Epoxid-/Hydroxyeicosatriensäuren

Epoxyeicosatriensäuren (EET) sind Eicosanoid-Metaboliten, die entstehen, wenn Arachidonsäure Teil des P450-Signalwegs ist und dann sofort dem Enzym Epoxygenase unterliegt; Hydroxyeicosatriensäuren (HETE) sind ebenfalls Metaboliten des P450-Weges, unterliegen jedoch dem Enzym Hydroxylase anstelle des Enzyms Epoxygenase. HETE umfasst hauptsächlich 19-HETE und 20-HETE. EET umfasst 5,6-EET (das durch das lösliche Enzym Epoxidhydroxylase in 5,6-DHET umgewandelt wird), 8,9-EET (ebenfalls umgewandelt, aber in 8,9-DHET), 11,12-EET (bis 11,12-DHET) und 14,15-EET (14,15-DHET). Der P450-Weg vermittelt die Synthese von EET und HETE.

Leukotriene

LOX-Weg (zur Bestätigung: Prostaglandine sind auf den COX-Weg zurückzuführen, und EET und HETE sind auf den P450-Weg zurückzuführen). Die Hauptmetaboliten von Eicosanoiden sind Leukotriene. Arachidonsäure wird durch LOX-Enzyme direkt in einen neuen Metaboliten, 5-Hydroperoxyeicosatriensäure (5-HPETE), umgewandelt, der dann in Leukotrien A4 umgewandelt wird. Leukotrien A4 kann einen von zwei Wegen einschlagen: entweder die Umwandlung in Leukotrien B4 (LTB4) durch Hinzufügen einer Wassergruppe oder die Umwandlung in Leukotrien C4 durch Glutanion-S-Transferase. Wenn es in einen C4-Metaboliten umgewandelt wird, kann es sich dann in Leukotrien D4 und dann in Leukotrien E4 umwandeln. Leukotriene können sich in der Nähe von Kernen bilden. Der LOX-Weg vermittelt typischerweise die Synthese von Leukotrienen.

Pharmakologie

Blutserum

Eine Ergänzung von 240–720 mg Arachidonsäure bei älteren Erwachsenen über 4 Wochen kann die Plasmamembran-Arachidonsäurekonzentrationen erhöhen (innerhalb von 2 Wochen ohne Folgewirkung nach 4 Wochen), es gab jedoch keine signifikante Wirkung auf die Urinmetaboliten in Serum-PGE2 und Lipoxin A4. . Die Aufnahme von Arachidonsäure führt trotz steigender Arachidonsäurekonzentrationen nicht unbedingt zu einem Anstieg der Plasmaspiegel der Eicosanoid-Metaboliten.

Neurologie

Autismus

Autismus-Spektrum-Störungen sind neurologische Erkrankungen, die typischerweise mit Beeinträchtigungen der sozialen Funktion und Kommunikation einhergehen. Es wurde untersucht, dass Arachidonsäure sowie DHA aus Fischöl und AA für die neuronale Entwicklung bei Neugeborenen von entscheidender Bedeutung sind. Es ist bekannt, dass Störungen im Stoffwechsel mehrfach ungesättigter Fettsäuren mit autistischen Störungen verbunden sind (etwas unzuverlässige Daten). Die Ergänzung von 240 mg AA und 240 mg DHA (zusammen mit 0,96 mg Antioxidans Astaxanthin) über 16 Wochen bei 13 Patienten mit Autismus (halbe Dosis im Alter von 6 bis 10 Jahren) zeigte keine Verringerung der SRS-Bewertungsskalenwerte. und ABC für Autismus, Obwohl es bei den Subskalen „Soziale Isolation“ (ABC) und „Verbindung“ (SHD) zu einer gewissen Verbesserung kam, unterschied sich der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine 50-prozentige Verringerung der Symptome auftrat, nicht signifikant vom Placebo. Es gibt nur sehr begrenzte Beweise dafür, dass Arachidonsäure mit DHA-Fischöl die Symptome von Autismus reduziert, obwohl es eine gewisse Wirksamkeit bei der Verbesserung sozialer Symptome gibt, sodass weitere Forschung erforderlich ist.

Gedächtnis und Lernen

Es wurde festgestellt, dass die Aktivierung von Phospholipase A2 das Axonwachstum fördert und gleichzeitig Neuronen schädigt und verlängert. Diese Wirkungen von Eicosanoiden (abgeleitet aus Arachidonsäure und Fischöl, überwiegend DHA) und Arachidonsäure im Allgemeinen fördern nachweislich das Axonwachstum über den 5-LOX-Weg mit maximaler Wirksamkeit bei 100 µM, allerdings bei hohen Konzentrationen (10 mm). Dieser Weg ist aufgrund übermäßiger Oxidation (verhindert durch Vitamin E) neurotoxisch. Das Auswachsen von Neuriten kann mit einer Auswirkung auf die Kalziumkanäle verbunden sein. Im Körper spielt Arachidonsäure eine Rolle bei der Förderung der Entwicklung und Verlängerung von Nerven, obwohl unnatürlich hohe Konzentrationen von Arachidonsäure zytotoxisch zu sein scheinen. Wie bei Ratten festgestellt wurde, nimmt die Aktivität der Enzyme, die Linolsäure in Arachidonsäure umwandeln, mit zunehmendem Alter ab; Die Aufnahme von Arachidonsäure über die Nahrung bei alten Ratten fördert die kognitive Entwicklung, und dieser Effekt wurde bei relativ gesunden Männern im Alter mit 240 mg AA (aufgrund von 600 mg Triglyceriden) wiederholt, gemessen anhand der P300-Amplitude und -Latenz. Durch die Reduzierung der Arachidonsäureproduktion während des Alterns kann eine Arachidonsäure-Supplementierung eine Rolle bei der Verbesserung der kognitiven Leistungsfähigkeit bei älteren Erwachsenen spielen (es ist noch nicht klar, ob sich die Wirkung auf jüngere Probanden auswirkt; dies scheint unwahrscheinlich).

Nerven

Es wurde berichtet, dass die Aktivierung von Phospholipase A2 an der Immunzellkommunikation und der neuronalen Demyelinisierung beteiligt ist, möglicherweise ein COX-abhängiger Mechanismus, wie z. B. Celecoxib (ein COX2-Inhibitor); Dies trägt zur Verbesserung der neuronalen Heilungsparameter bei. An diesem Prozess sind Eicosanoide mit Omega-3- und Omega-6-Ursprung beteiligt.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Blutfluss

Arachidonsäure (4,28 % der Rattennahrung) scheint den altersbedingten Anstieg der Vasokonstriktion, der durch Phenylephrin bei Ratten hervorgerufen wird, durch endothelabhängige Mechanismen umzukehren; es kommt zu einer leichten Verstärkung der durch Acetylcholin induzierten gefäßrelaxierenden Wirkung; Bei jungen Ratten wurde keine positive Wirkung beobachtet. Bei Tests älterer Erwachsener (im Durchschnitt 65 Jahre) konsumierten sie 240 mg Arachidonsäure mit 240 mg DHA (eine der Fettsäuren in Fischöl). drei Monate führte zu einer Verbesserung des koronaren Blutflusses in Phasen der Hyperämie, jedoch nicht in Ruhe. Eine Nahrungsergänzung mit Arachidonsäure im Alter kann eine kardioprotektive Wirkung haben, indem sie die Durchblutung fördert, obwohl es beim Menschen nur sehr wenige Belege dafür gibt.

Skelettmuskulatur und Leistung

Mechanismen

Es wird angenommen, dass Arachidonsäure ein wichtiges Element im Stoffwechsel der Skelettmuskulatur ist, da angenommen wird, dass sich Phospholipide in der Sarkoplasmamembran in der Nahrung widerspiegeln; Bewegung selbst scheint Veränderungen im Muskelphospholipidgehalt zu fördern (unabhängig von der Zusammensetzung der Muskelfasern, verbunden mit einem geringeren Verhältnis von Omega-6- zu Omega-3-Fettsäuren); Eicosanoide aus Arachidonsäure interagieren über Rezeptoren mit der Muskelproteinsynthese. Arachidonsäure beeinflusst die Muskelproteinsynthese über einen COX-2-abhängigen Weg (was auf die Beteiligung von Prostaglandinen hindeutet), was mit einem Anstieg von Prostaglandin E2 (PGE2) und PGF(2alpha) verbunden ist, obwohl dies bei einer Inkubation mit isoliertem PGE2 und PGF(2alpha) der Fall ist Die hypertrophen Wirkungen von Arachidonsäure können nicht vollständig reproduziert werden. PGE2 und PGF(2alpha) werden auch durch körperliche Betätigung induziert (insbesondere beim Dehnen von Muskelzellen in vitro), und dies wird auch im Serum und intramuskulär beobachtet (vierfach – von 0,95+/-0,26 ng pro ml bis 3,97+/-0,75 ng pro ml). ml) bei trainierenden Probanden, bei denen eine Stunde nach Abschluss der Übung eine Normalisierung eintritt. Die Fähigkeit des Dehnungsreflexes, die Konzentrationen von PGE2 und PGF(2alpha) zu erhöhen, kann einfach auf die durch Dehnung erhöhte COX-2-Aktivität zurückzuführen sein. Es ist erwähnenswert, dass der Verzehr von 1500 mg Arachidonsäure (im Vergleich zu einer Kontrolldiät mit 200 mg) über 49 Tage zu einer Erhöhung der PGE2-Sekretion aus stimulierten Zellen führte Immunsystem (50–100 %) bei relativ gesunden jungen Menschen, die Relevanz dieser Tatsache in Bezug auf die Skelettmuskulatur ist jedoch nicht bekannt. Diese Studie stellt auch fest, dass es ohne Stimulation keinen Unterschied zwischen den Gruppen gab. Allerdings gab es zumindest bei trainierten Männern einen Trend zu erhöhten Serum-PGE2-Konzentrationen bei der Einnahme von 1000 mg Arachidonsäure über 50 Tage. Arachidonsäure stimuliert über Eicosainoden, bekannt als PGF(2alpha) und PGE2, die Synthese von Muskelproteinen. Sie werden aus Arachidonsäure hergestellt, bilden jedoch normalerweise nicht die entsprechenden muskelbindenden Eicosanoide, es sei denn, die Zellen werden durch einen Stressor (z. B. den Dehnungsreflex einer Muskelzelle) stimuliert, der dann ihre Produktion induziert. Der PGF(2alpha)-Rezeptor (FP-Rezeptor) scheint durch COX1-Inhibitoren (in dieser Studie verwendetes Paracetamol) aktiviert zu werden, was die Wirkung von PGF(2alpha) verstärkt, was offenbar den bei älteren Menschen beobachteten Verbesserungen der Muskelproteinsynthese zugrunde liegt, wenn sie Anti-Antikörper verwenden -entzündliche Medikamente. Eine Nahrungsergänzung mit Arachidonsäure scheint die Anzahl der FP-Rezeptoren bei jungen Erwachsenen nicht zu beeinflussen; Während Sport selbst die EP3-Rezeptoren erhöhen kann, nicht jedoch COX1-Hemmer und Arachidonsäure, scheint er die Prozesse weiterhin zu beeinflussen. Es wurde jedoch gezeigt, dass die Verwendung von COX2-Hemmern (bei jungen Erwachsenen) den durch körperliche Betätigung verursachten Anstieg von PGF(2alpha) (Ibuprofen und Paracetamol) sowie PGE2 umkehrt, der vermutlich auf die Umwandlung von PGH2 in diese Metaboliten zurückzuführen ist. abhängig von der COX2-Aktivität. Durch die Produktion dieser Eicosanoide, die von COX2-Enzymen abhängig sind, wird angenommen, dass die Hemmung dieses Enzyms die anabolen Wirkungen des Trainings verringert, wenn es vor dem Training eingenommen wird. Es wurde festgestellt, dass Arachidonsäure (wie EPA aus Fischöl) die Glukoseaufnahme in isolierten Muskelzellen nicht abschwächt, und 10 µM Fettsäuren können die durch gesättigte Fettsäuren induzierte Insulinresistenz abschwächen; Dieses Phänomen wird bei der Verwendung gesättigter Fette mit 18 Kohlenstoffketten oder mehr beobachtet, was bei mehrfach ungesättigten Fettsäuren gleicher Kettenlänge offenbar nicht zutrifft; Dies ist mit einem Anstieg der intrazellulären Ceramide verbunden, was zur Beeinträchtigung der Wirkung von Akt beiträgt und die GLUT4-vermittelte Glukoseaufnahme aus Insulin verringert. Arachidonsäure und mehrfach ungesättigte Omega-3-Säuren werden mit einer verbesserten Insulinsensitivität in Muskelzellen in Verbindung gebracht, was möglicherweise auf eine Verringerung des Gehalts an gesättigten Fettsäuren in der Lipidmembran zurückzuführen ist, wodurch die intrazellulären Ceramidkonzentrationen verringert werden. Es ist möglich, dass dies nicht mit Eicosainoden oder dem Verhältnis von Omega-3- zu Omega-6-Fettsäuren zusammenhängt.

Bei physische Aktivität Es ist bekannt, dass vasoaktive Metaboliten freigesetzt werden, die eine Entspannung der Blutgefäße bewirken, aus denen neben einigen allgemeinen gefäßerweiternden Wirkstoffen (Stickoxid, Adenosin, Wasserstoffionen) auch Prostanoide freigesetzt werden. Der Arachidonsäurespiegel im Serum wird durch körperliche Betätigung stark gesenkt (normalisiert sich innerhalb von Minuten); Es gibt einen Anstieg mehrerer Arachidonsäure-Eicosanoide, darunter 11,12-DHET, 14,15-DHET, 8,9-DHET und 14,15-EET, wobei es bei 80 % der VO2 max zu einem akuten Anstieg kommt; Höhere Urinkonzentrationen von 2,3-Dinor-6-Keto-Prostaglandin F1alpha (was auf höhere Konzentrationen von PGI2 und 6-Keto-PGF1alpha hinweist) wurden nach mindestens 4 Wochen Training bei zuvor untrainierten Jugendlichen beobachtet.

Interventionen

In einer Stichprobe von 31 trainierten Männern, die einem Gewichtheberprogramm und einer speziellen Diät (500 kcal Überschuss bei 2 g Protein pro kg Körpergewicht), ergänzt mit entweder 1 g Arachidonsäure oder Placebo, unterzogen wurden, wurde nach 50 Tagen ein leichter Anstieg der Spitzenleistung festgestellt (um 7,1 %) und durchschnittliche Leistung (3,6 %) während des Wingate-Tests; Es gibt keine positive Wirkung auf die Muskelmasse oder das Gewichtheben (Bankdrücken oder Beindrücken).

Knochenstoffwechsel und Skelett

Mechanismen

Prostaglandin F2 alpha (PGF2alpha) kann aufgrund seiner mitogenen Wirkung auf Osteoklasten positive Auswirkungen auf das Knochenwachstum haben.

Entzündung und Immunologie

Arthritis

Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis kann die Reduzierung der Arachidonsäure aus Nahrungsquellen (von 171 mg auf 49 mg; der Anstieg der Eicosapentaensäure ist gering) und der Linolsäure (von 12,7 g auf 7,9 g) die mit rheumatoider Arthritis verbundenen Schmerzsymptome (um 15) reduzieren %), was die Wirksamkeit des Fischölkonsums von 17 % auf 31–37 % verbessert. Es wird angenommen, dass die Begrenzung der Aufnahme von Arachidonsäure über die Nahrung die Symptome rheumatoider Arthritis fördert, indem sie die Wirksamkeit der Fischölergänzung erhöht.

Wechselwirkungen mit Hormonen

Testosteron

Cortisol

Bei trainierten Männern führten 1000 mg Arachidonsäure über 50 Tage im Vergleich zu Placebo nicht zu signifikanten Veränderungen der Cortisolkonzentration.

Wechselwirkungen mit der Lunge

Asthma

Prostaglandin D2 (PGD2) ist eine wirksame Substanz auf die Bronchien, etwas stärker als das ähnliche Prostaglandin PGF2alpha (3,5-fach) und viel wirksamer als Histamin selbst (10,2-fach). Es wird angenommen, dass die Wirkung über die DP-1- und DP-2-Rezeptoren die proasthmatische Wirkung dieser Prostaglandine vermittelt, da diese Rezeptoren und ihre Herunterregulierung bekanntermaßen mit einer Verringerung der Atemwegsentzündung verbunden sind. Die Eicosanoide Arachidonsäure scheinen proasthmatisch zu sein.

Wechselwirkungen mit ästhetischen Parametern

Haar

Prostaglandin D2 (aus Arachidonsäure) und das Enzym, das es herstellt (Prostaglandin-D2-Synthase), sind in der Kopfhaut von Männern mit androgenetischer Alopezie 10,8-mal höher als in Bereichen der Kopfhaut, in denen sich Haare befinden; Die Substanz scheint die Unterdrückung des Haarwachstums zu fördern, indem sie auf den DP2-Rezeptor (auch bekannt als GRP44 oder CRTh2) einwirkt, wobei der PGD2-Rezeptor 1 nicht mit der Unterdrückung des Haarwachstums verbunden ist und Prostaglandin 15-ΔPGJ2 unterdrückende Wirkung hat. Überschüssiges Enzym kann androgenetische Alopezie nachahmen, was darauf hindeutet, dass das Enzym ein therapeutisches Ziel ist und dieses Enzym bekanntermaßen stark auf Androgenexposition reagiert. Prostaglandin D2 und seine Metaboliten (hergestellt aus Prostaglandin H2 durch das Enzym Prostaglandin-D2-Synthase) sind in Bereichen mit androgenetischer Alopezie im Vergleich zu behaarten Bereichen erhöht; Das Enzym selbst erhöht die Aktivität von Androgenen. Die Exposition über den DP2-Rezeptor (benannt nach Prostaglandin D2) scheint das Haarwachstum zu hemmen. Die Exposition gegenüber Prostaglandin F2alpha (PFG2alpha; bindet bei 50–100 nM an den PGF2alpha-Rezeptor) scheint das Haarwachstum zu fördern. Bei Männern mit Glatze scheint Prostaglandin E2 (PGE2) in behaarten Bereichen der Kopfhaut häufiger vorzuliegen als in Bereichen mit Glatze (2,06-fach). Ein Anstieg von PGE2 scheint einer der möglichen Mechanismen von Minoxidil zur Förderung des Haarwachstums zu sein. Andere Prostaglandine leiten sich von Arachidonsäure ab.

Sicherheit und Toxikologie

Schwangerschaft

Nach oraler Einnahme (entweder aus Nahrungsmitteln oder Nahrungsergänzungsmitteln in dosisabhängiger Weise) scheint die Arachidonsäure in der Brustdrüse zuzunehmen, obwohl die alleinige Einnahme von DHA (aus Fischöl) die Arachidonsäurekonzentration in der Brust verringern kann. Muttermilch. Es wurde festgestellt, dass der Anstieg nach 2–12 Wochen 14–23 % betrug (Verzehr von 220 mg Arachidonsäure), während sich der Verzehr von 300 mg Arachidonsäure über eine Woche als unwirksam erwies, ohne die Konzentrationen signifikant zu erhöhen. Diese scheinbare Wirkungsverzögerung ist darauf zurückzuführen, dass die Fettsäuren aus den sogenannten Reserven der Mutter und nicht aus ihrer unmittelbaren Ernährung stammen. Die Konzentrationen von Arachidonsäure in der Muttermilch korrelieren mit der Ernährung, wobei einige Studien niedrige Konzentrationen bei insgesamt verringerter Nahrungsaufnahme von Arachidonsäure berichten; Bei erhöhter Aufnahme von Arachidonsäure werden erhöhte Konzentrationen in der Muttermilch beobachtet. Es ist bekannt, dass sich Arachidonsäure in der Muttermilch der Mütter anreichert und ihre Konzentrationen in der Muttermilch mit der Nahrungsaufnahme korrelieren.

R. Paul Robertson

Bildung von Eicosanoiden. Prostaglandine, die ersten isolierten Metaboliten der Arachidonsäure, werden so genannt, weil sie erstmals in Spermien nachgewiesen wurden. Es wurde angenommen, dass sie von der Prostata abgesondert werden. Als andere aktive Metaboliten identifiziert wurden, stellte sich heraus, dass es zwei Hauptwege für ihre Umwandlung gab – Cyclooxygenase und Lipoxygenase. Diese Synthesewege sind in Abb. schematisch dargestellt. 68-1, und die Struktur typischer Metaboliten ist in Abb. 68-2. Alle Produkte, die sowohl aus Cyclooxygenasen als auch aus Lipoxygenasen stammen, werden als Eicosanoide bezeichnet. Die Produkte des Cyclooxygenase-Weges – Prostaglandine und Thromboxan – sind Prostanoide.

Erste Stufe Die Synthese in beiden Stoffwechselwegen beinhaltet die Abspaltung von Arachndonsäure aus einem Phospholipid in der Plasmamembran von Zellen. Freie Arachidonsäure kann dann über den Cyclooxygenase- oder Lipoxygenase-Weg oxidiert werden. Das erste Produkt des Cyclooxygenase-Weges ist das zyklische Endoperoxid Prostaglandin G 2 (PGG 2), das in Prostaglandin H 2 (PGN2) umgewandelt wird. PGG 2 und PGN 2 dienen als wichtige Vermittler bei der Bildung physiologisch aktiver Prostaglandine (PGD 2, PGE 2, PGF 2 und PGI 2) und Thromboxan A2 (TCA2). Das erste Produkt des 5-Lipoxygenase-Weges ist 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure (5-HPETE), das die Rolle eines Vermittlers bei der Bildung von 5-Hydroxyeicosatetraensäure (5-HETE) und Leukotrienen (LTA4, LTV 4, LTS 4) spielt , LTD 4 und LTE 4). Zwei von der Arachidonsäure verschiedene Fettsäuren, 3,11,14-Eicosatriensäure (Dihomo--Linolensäure) und 5,8,11,14,17-Eicosapentaensäure, können in Metaboliten umgewandelt werden. in ihrer Struktur diesen Eicosanoiden ähnlich. Prostanoidprodukte des ersten Substrats werden mit dem Index 1 bezeichnet; Die Leukotrienprodukte dieses Substrats sind mit 3 gekennzeichnet. Die Prostanoidprodukte des zweiten Substrats sind mit 3 gekennzeichnet, während die Leukotrienprodukte dieses Substrats mit 5 gekennzeichnet sind.

Reis. 68-1. Diagramm des Arachidonsäurestoffwechsels. Verschieden Medikamente wirken auf verschiedene enzymatische Stufen und hemmen die Reaktion. Die wichtigsten Stoffwechselwege sind Cyclooxygenase und Lipoxygenase. Phospholipase A 2 wird durch Kortikosteroide und Mepacrin gehemmt; Cyclooxygenase – bestimmte Salicylate, Indomethacin und Ibuprofen; Lipoxygenase – Benoxaprofen und Nordihydroguaiaretsäure (NDHA). Imidazol verhindert die Synthese von TKA 2.

Arachidonsäure bildet Prostaglandine mit dem Index 2 und Leukotriene mit dem Index 4. Die Indizes geben die Anzahl der Doppelbindungen zwischen Kohlenstoffatomen in den Seitenketten an.

Praktisch alle Zellen verfügen über die notwendigen Substrate und Enzyme für die Bildung einiger Metaboliten der Arachidonsäure, doch Unterschiede in der Enzymzusammensetzung der Gewebe führen zu Unterschieden in den von ihnen gebildeten Produkten. Eicosanoide werden synthetisiert, wenn sie sofort benötigt werden, und werden nicht in nennenswerten Mengen für die spätere Freisetzung gelagert.

Cyclooxygenase-Produkte. Die Prostaglandine D 2, E 2, F 2 und I 2 werden aus den zyklischen Endoperoxiden PGG 2 und PGH 2 gebildet. Von diesen Prostaglandinen haben PGE 2 und PGI 2 das breiteste Spektrum an physiologischen Wirkungen. PGE 2 hat eine spürbare Wirkung im Gewebe und wird von vielen Geweben synthetisiert. PGI 2 (auch Prostacyclin genannt) ist das Hauptprodukt der Arachidonsäure in Endothel- und glatten Muskelzellen der Gefäßwand und in einigen nichtvaskulären Geweben. PGI 2 dient als Vasodilatator und hemmt die Blutplättchenaggregation. Es wird angenommen, dass PGD 2 auch eine Rolle bei der Blutplättchenaggregation und der Gehirnfunktion spielt und PGD 2 bei der Funktion der Gebärmutter und der Eierstöcke.

Reis. 68-2. Struktur typischer biologisch aktiver Eicosanoide.

Thromboxan-Synthetase katalysiert den Einbau eines Sauerstoffatoms in den Endoperoxidring von PGN 2 zur Bildung von Thromboxanen. TKA 2 wird von Blutplättchen synthetisiert und fördert die Blutplättchenaggregation.

Lipoxygenase-Produkte. Leukotriene und GETE sind die Endprodukte des Lipoxygenase-Weges. Leukotriene haben histaminähnliche Wirkungen, einschließlich der Auslösung von Gefäßhyperpermeabilität und Bronchospasmus, und scheinen die Leukozytenaktivität zu beeinflussen. LTC 4, LTD 4 und LTE 4 wurden als langsam reagierende Anaphylaxiemittel (MRV-A) identifiziert. (Die Pathophysiologie von Leukotrienen wird ausführlich in Kapitel 202 besprochen.)

Die Wirkung von Arzneimitteln auf die Synthese von Eicosanoiden. Viele Medikamente blockieren die Synthese von Eicosanoiden, indem sie ein oder mehrere Enzyme in den Wegen ihrer Biosynthese hemmen. Glukokortikoide und Antimalariamittel wie Chinin stören die Spaltung von Arachidonsäure aus Phospholipiden (siehe Abb. 68-1). Cyclooxygenase wird direkt durch nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente gehemmt, darunter Salicylate, Indomethacin und Ibuprofen. Benoxaprofen, ein weiteres nichtsteroidales entzündungshemmendes Medikament, hemmt die Lipoxygenase-vermittelte Umwandlung von Arachidonsäure in GPETE. Das Antidepressivum Transamin hemmt die Umwandlung zyklischer Endoperoxide in PGI 2 und Imidazol hemmt die Synthese von Thromboxan. Die Tatsache, dass ein Arzneimittel die Synthese eines bestimmten Eicosanoids hemmt, bedeutet nicht, dass die Wirkung dieses Arzneimittels direkt zu einem Mangel an diesem Produkt führt. Die meisten dieser Medikamente hemmen die frühen Stadien der Synthesewege und blockieren daher nicht die Bildung eines, sondern mehrerer Produkte. Darüber hinaus haben einige dieser Medikamente andere Wirkungen. Beispielsweise hemmt Indomethacin nicht nur die Bildung zyklischer Endoperoxide durch die Cyclooxygenase, sondern kann auch den Kalziumtransport durch Membranen stören, die von zyklischem Adenosinmonophosphat (zyklisches AMP) abhängige Proteinkinase und Phosphodiesterase hemmen und auch eines der dafür verantwortlichen Enzyme hemmen der Abbau von PGE 2 . Es gibt keinen wirklich spezifischen Syntheseinhibitor und keinen spezifischen Rezeptorantagonisten für einzelne Arachidonsäure-Metaboliten, die für therapeutische Zwecke eingesetzt werden könnten. Das Fehlen solcher Medikamente stellt ein wichtiges Hindernis für die Aufklärung der Rolle dieser Metaboliten in physiologischen und pathophysiologischen Prozessen dar.

Stoffwechsel und quantitative Analyse von Eicosanoiden. Arachidonsäure-Metaboliten verbreiten sich in vivo schnell. Prostaglandine der E- und F-Serie sind zwar chemisch stabile Substanzen, werden jedoch bei der Passage durch Leber oder Lunge fast vollständig abgebaut. Somit wird im Wesentlichen die gesamte im Urin festgestellte Menge an nicht metabolisiertem PGE 2 durch die Sekretion aus den Nieren und Samenbläschen gebildet, während die im Urin enthaltenen Metaboliten von PGE 2 dessen Synthese (PGE3) im gesamten Körper charakterisieren. Sowohl PGI 2 als auch TKA 2 sind chemisch instabil und unterliegen zudem einer schnellen Dissimilation. Da die Lebensdauer von PGE 2 , PGI 2 und TKA 2 in vivo kurz ist, wird die Messung der Menge ihrer inaktiven Metaboliten üblicherweise als Indikator für die Geschwindigkeit ihrer Bildung verwendet. PGE 2 wird in 15-Keto-13,14-dihydro-PGE 2 umgewandelt; PGI 2 – in 6-Keto-PGF 1 und TKA 2 – in TKV 2. Es gibt fünf Methoden zur Messung des Gehalts an Arachidonsäure-Metaboliten in physiologischen Flüssigkeiten: quantitative Bestimmung der biologischen Aktivität, Radioimmunoassay, chromatographische Methode, Bestimmung der Anzahl der Rezeptoren und Massenspektrometrie. Bei der Verwendung einer dieser Methoden müssen beim Umgang mit Körperflüssigkeitsproben bestimmte Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden, da die Prostaglandinsynthese während der Entnahme dieser Proben erhöht sein kann. Wenn beispielsweise das Blut geronnen ist oder die Blutplättchen nicht sorgfältig vom Plasma getrennt wurden, kann die Bildung großer Mengen an PGE 2 und TKA 2 während des Tests zu fehlerhaften Ergebnissen führen. Durch Zugabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zum Blutentnahmeröhrchen wird dieses Problem minimiert.

Physiologie. Prostaglandine und Leukotriene haben spezifische Rezeptoren auf den Plasmamembranen von Leberzellen, Corpus luteum, Nebennieren, Lipozyten, Thymozyten, Gebärmutter, Pankreasinseln, Blutplättchen und Erythrozyten. Die meisten dieser Rezeptoren sind spezifisch für eine bestimmte Art von Eicosanoid. Beispielsweise bindet der PGE-Rezeptor auf der Plasmamembran von Leberzellen PGE 1 und PGE 2 mit hoher Affinität, nicht jedoch die Prostaglandine der Klassen A, F und I. Die Postrezeptormechanismen, durch die die Bindung von Prostaglandinen die Zellfunktion verändert, sind nicht gut verstanden. Die normale physiologische Funktion von Eicosanoiden wird nicht durch Blutplasma vermittelt. Stattdessen wirken sie als lokale, interzelluläre und/oder intrazelluläre Modulatoren der biochemischen Aktivität in den Geweben, in denen sie produziert werden (z. B. parakrine Funktion). Eicosanoide sind Autocoide, keine Hormone. Die meisten von ihnen haben aufgrund ihrer chemischen Instabilität und/oder ihres schnellen Abbaus eine sehr kurze Lebensdauer im zirkulierenden Blut.

Lipolyse. PGE 2 wird von Lipozyten synthetisiert, verfügt über spezifische Rezeptoren in Lipozyten und ist ein starker endogener Inhibitor der Lipolyse. Da die Stimulation der Lipolyse durch Hormone die Bildung von zyklischem AMP erfordert, wurde die Wechselwirkung zwischen PGE und Adenylatcyclase eingehend untersucht. PGE hemmt die Lipolyse, indem es die Bildung von zyklischem AMP als Reaktion auf die Wirkung von Adrenalin, adrenocorticotropem Hormon (ACTH), Glucagon und Schilddrüsen-stimulierendem Hormon (TSH) reduziert. Somit kann PGE als endogene antilipolytische Substanz wirken, indem es die Hormonstimulation der zyklischen AMP-Bildung verhindert.

Insulin und PGE können in ihrer antilipolytischen Wirkung auf Lipozyten unabhängig voneinander wirken. Beispielsweise hemmt Insulin, aber nicht PGE, die Stimulation der Lipolyse durch exogenes zyklisches AMP in isolierten Lipozyten, aber beide hemmen die hormonstimulierte Bildung von zyklischem AMP. Dies legt nahe, dass der Ort der Insulinwirkung distal zum Ort der Adenylatcyclase-Stimulation liegt. Bei einigen Tieren hemmt PGE die Glucagon-induzierte Lipolyse, während Insulin keinen Einfluss auf diesen Prozess hat.

Gleichgewicht von Natrium und Wasser. Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System dient als Hauptregulator der Natriumhomöostase, und die Kontrolle des Wasserhaushalts erfolgt hauptsächlich durch Vasopressin. Arachidonsäure-Metaboliten beeinflussen beide Systeme. PGE 2 und PGI 2 stimulieren die Reninsekretion, und Inhibitoren der Prostaglandinsynthese haben den gegenteiligen Effekt. PGE 2 und PGI 2 reduzieren den renalen Gefäßwiderstand und erhöhen den renalen Blutfluss; Dies führt zu einer Umverteilung des Blutflusses von der äußeren Schicht der Nierenrinde in den juxtamedullären Bereich der Nieren. Hemmer der Prostaglandinsynthese wie Indomethacin und Meclofenamat hingegen reduzieren den gesamten Nierenblutfluss und leiten den verbleibenden Teil davon zur äußeren Schicht der Nierenrinde um, was insbesondere bei akutem renalen Vasospasmus und akutem Nierenversagen führen kann eine Abnahme des zirkulierenden Blutvolumens und ödematöse Zustände. PGEg ist ein Natriuretikum, während Cyclooxygenasehemmer eine Natrium- und Wasserretention im Körper verursachen.

Indomethacin erhöht auch die Empfindlichkeit gegenüber exogenem Vasopressin, beispielsweise bei Hunden. Umgekehrt reduziert PGE 2 den durch Vasopressin stimulierten Wassertransport. Da diese Wirkung von PGE 2 durch die Verabreichung von Dibutyryl-zyklischem AMP gestört wird, ist es höchstwahrscheinlich, dass PGE 2 die Stimulation der Adenylatcyclase durch Vasopressin beeinträchtigt.

Thrombozytenaggregation. Blutplättchen haben die Fähigkeit, PGE 2, PGD 2 und TKA 2 zu synthetisieren. Die physiologische Bedeutung von PGE 2 und PGD 2 für die Thrombozytenfunktion ist nicht erwiesen; TKA 2 ist ein starker Stimulator der Thrombozytenaggregation; Im Gegensatz dazu spielt PGI 2, das in den Endothelzellen der Blutgefäßwände gebildet wird, die Rolle eines starken Antagonisten der Blutplättchenaggregation. TKA 2 und PGI 2 können ihre multidirektionalen Wirkungen entfalten und die Bildung von zyklischem AMP in Blutplättchen verringern bzw. erhöhen.

Inhibitoren der Synthese endogener Prostaglandine wirken der Thrombozytenaggregation entgegen. Beispielsweise kann eine Einzeldosis Acetylsalicylsäure die normale Blutplättchenaggregation für 48 Stunden oder länger unterdrücken, vermutlich durch Hemmung der Cyclooxygenase-vermittelten TKA 2-Synthese. Die Dauer der Phase der Hemmung der Cyclooxygenase durch eine Einzeldosis dieses Arzneimittels in Blutplättchen ist länger als in anderen Geweben, da Blutplättchen im Gegensatz zu kernhaltigen Zellen, die zur Synthese neuer Proteine ​​fähig sind, nicht über die geeigneten Strukturen für die Bildung neuer Proteine ​​verfügen Enzym. Folglich bleibt die Wirkung von Acetylsalicylsäure bestehen, bis neu gebildete Blutplättchen ins Blut abgegeben werden. Andererseits stellen Endothelzellen die Cyclooxygenase-Aktivität nach Beendigung der Behandlung schnell wieder her und somit wird die PGI 2-Produktion wiederhergestellt. Dies ist einer der Gründe dafür, dass der Körper von Patienten, die Acetylsalicylsäure einnehmen, nicht zu einer übermäßigen Thrombusbildung neigt. Darüber hinaus reagiert das Blutplättchen empfindlicher auf das Medikament als die Endothelzelle.

Eine Schädigung des Endothels kann zu einer Blutplättchenaggregation entlang der Blutgefäßwand führen, was zu einem lokalen Rückgang der PGI 2-Synthese führt und dadurch die Möglichkeit einer übermäßigen Blutplättchenaggregation an der Stelle der Gefäßwandschädigung eröffnet.

Wirkung auf Blutgefäße. Die vasoaktiven Eigenschaften der Arachidonsäure-Metaboliten gehören zu den bemerkenswertesten Wirkungen dieser Substanzen. PGE 2 und PGI 2 sind Vasodilatatoren und PGF 2, TKA 2 und LTS 4, LTD 4, LTE 4 sind Vasokonstriktoren in den meisten Bereichen des Gefäßbetts. Diese Eigenschaften scheinen das Ergebnis ihrer zu sein direkte Aktion an der glatten Muskulatur der Gefäßwand. Wenn der systemische Blutdruck innerhalb der physiologischen Normen gehalten wird, führt die gefäßerweiternde Wirkung der Arachidonsäure-Metaboliten zu einer Erhöhung des Blutflusses. Wenn jedoch der Blutdruck sinkt, nimmt die Durchblutung ab, da bei systemischer Hypotonie die durch Katecholamin induzierte Vasokonstriktion die vasodilatatorische Wirkung von Prostaglandinen kompensiert. Daher ist es bei der Beurteilung der Wirkung von Arachidonsäure-Metaboliten auf den Blutfluss im Gefäßbett eines bestimmten Organs notwendig, signifikante Veränderungen des systemischen Blutdrucks auszuschließen.

Wirkung auf den Verdauungstrakt. Auch Prostaglandine der E-Serie beeinflussen die Verdauung. Die Injektion eines der Prostaglandine PPg oder PGEg in die Magenarterie von Hunden führt zu einer Erhöhung des Blutflusses und einer Hemmung der Säuresekretion oral Einige PGE-Analoga hemmen gleichzeitig die Säuresekretion und wirken direkt schützend auf die Schleimhaut des Verdauungstraktes. In In-vitro-Experimenten stimulieren Prostaglandine die glatte Muskulatur des Verdauungstrakts und steigern dadurch deren motorische Aktivität. Es ist jedoch nicht ganz klar, ob diese Wirkungen eine physiologische Bedeutung haben.

Neurotransmission. PGE hemmt die Freisetzung von Noradrenalin aus sympathischen Nervenendigungen. Die Wirkung von PGE auf die Sekretion dieses Neurotransmitters scheint auf präsynaptischer Ebene aufzutreten, d. h. im Bereich des Nervenendes, das sich proximal zum synaptischen Spalt befindet; es kann durch Erhöhung der Calciumkonzentration im Perfusionsmedium reversibel sein. Daher ist PGEg in der Lage, die Freisetzung von Noradrenalin zu unterdrücken, indem es den Eintritt von Kalzium in die Zelle blockiert. Inhibitoren der PGEg-Synthese erhöhen die Freisetzung von Noradrenalin als Reaktion auf die Stimulation adrenerger Nerven.

Katecholamine haben die Fähigkeit, PGEg aus verschiedenen Geweben freizusetzen, und dies geschieht wahrscheinlich über einen adrenergisch vermittelten Mechanismus. Beispielsweise führt eine Nervenstimulation oder die Injektion von Noradrenalin in innervierten Geweben wie der Milz zur Freisetzung von PGEg. Diese Freisetzung wird nach Denervierung oder Verabreichung von α-adrenergen Blockern blockiert. Somit bewirkt der aktivierende Nervenreiz die Freisetzung von Noradrenalin, was wiederum die Synthese und Freisetzung von PGEg stimuliert; dann PGEg via Rückmeldung Wirkt auf präsynaptischer Ebene auf das Nervenende und reduziert die Menge des freigesetzten Noradrenalins.

Endokrine Funktion der Bauchspeicheldrüse. PGEg hat in vitro sowohl stimulierende als auch hemmende Wirkungen auf die Insulinsekretion durch Pankreas-β-Zellen. In vivo unterdrückt PGE 2 die Insulinreaktion auf intravenöse Glukose. Diese Unterdrückung scheint spezifisch für Glucose zu sein, da die Insulinreaktion auf andere Sekretagoga durch PGE 2 nicht verändert wird. Die Annahme, dass endogenes PGE 2 in vivo die Insulinsekretion hemmt, wird durch Studien zu Prostaglandinsynthesehemmern gestützt. Typischerweise erhöhen solche Medikamente die Insulinsekretion und erhöhen die Kohlenhydrattoleranz. Eine Ausnahme bildet Indomethacin, das die glukoseinduzierte Insulinsekretion unterdrückt und eine Hyperglykämie verursachen kann. Diese widersprüchlichen Ergebnisse aus Indomethacin-Studien sind wahrscheinlich auf eine andere Wirkung als die Cyclooxygenase-Hemmung zurückzuführen. Der Lipoxygenase-Weg scheint eine Rolle bei der Steigerung der Insulinsekretion zu spielen, indem er am Stimulus-Sekretionsprozess beteiligt ist. In diesem Fall könnte das wahrscheinlich aktive Produkt der Arachidonsäure 12-HPETE sein.

Luteolyse. Die Hysterektomie während der Lutealphase des Eierstockzyklus bei Schafen führt zur Erhaltung des Corpus luteum. Dies deutet darauf hin, dass die Gebärmutter normalerweise eine luteolytische Substanz produziert. Man kann davon ausgehen, dass es sich bei diesem Stoff um PGE 2 handelt, da es zu einer Rückbildung des Gelbkörpers kommen kann.

Pathophysiologie von Arachidonsäure-Metaboliten. In den meisten Fällen geht die Entwicklung einer Krankheit mit einer Überdosis einher hohes Level Produktion von Arachidonsäure-Metaboliten, einige Störungen können jedoch mit einer Verringerung ihrer Produktion verbunden sein. Letzteres kann folgende Ursachen haben: mangelnde Aufnahme von Arachidonsäure (einer essentiellen Fettsäure in der Nahrung); Schädigung des Gewebes, das für die Synthese von Prostaglandinen notwendig ist, oder aufgrund einer Behandlung mit Arzneimitteln, die Enzyme in der Synthesekette hemmen.

Knochenresorption: Hyperkalzämie aufgrund einer bösartigen Erkrankung (siehe auch Kapitel 303 und 336). Eine Hyperkalzämie entsteht bei verschiedenen bösartigen Erkrankungen der Nebenschilddrüsen. In einigen Fällen kann die Ursache ein Überschuss an Parathormon sein, der entweder auf dessen autonome Produktion durch das Gewebe der Nebenschilddrüsen oder auf eine ektopische Bildung durch den Tumor selbst zurückzuführen ist. Da die meisten Patienten mit bösartiger Hyperkalzämie jedoch keine erhöhten Parathormon-Plasmaspiegel aufweisen, ist die Ätiologie dieser Hyperkalzämie ein Bereich von erhöhtem Interesse.

Prostaglandin E 2 ist ein starker Auslöser der Knochenresorption und der Freisetzung von Kalzium aus ihnen. Bei Tieren mit Hyperkalzämie, denen Tumoren transplantiert wurden, kommt es zu einer erhöhten Produktion von PGE 2. Die Behandlung dieser Tiere mit Inhibitoren der PGE 2-Synthese führt zu einer Verringerung der Konzentration dieses Prostaglandins und einer gleichzeitigen Verringerung des Niveaus der Hyperkalzämie. Ebenso leiden einige Patienten an Hyperkalzämie und bösartige Tumore Im Urin wird eine große Anzahl von PGE 2-Metaboliten bestimmt, während bei Patienten mit normalen Calciumkonzentrationen im Blut und ähnlichen bösartigen Tumoren ein solcher Anstieg der PGE 2-Metaboliten im Urin nicht beobachtet wird. Arzneimittel, die die Prostaglandinsynthese hemmen. Bei einigen Patienten, die an einer durch eine bösartige Erkrankung verursachten Hyperkalzämie leiden, kann es zu einer Verringerung der Kalziumkonzentration im Blut kommen. So weisen etwa 5–10 % der Patienten mit Hyperkalzämie und bösartigen Tumoren eine erhöhte PGE-Produktion auf und können mit Medikamenten behandelt werden, die die Prostaglandinsynthese hemmen.

Die Quelle der überschüssigen Menge an PGE 2 im Blut dieser Patienten wurde nicht identifiziert. Man würde erwarten, dass dieser Überschuss durch einen erhöhten PGE-Abbau in Leber und Lunge ausgeglichen wird. Es ist jedoch möglich, dass der Tumor so große Mengen PGE 2 an das zirkulierende Blut abgibt, dass sein Abbau in Leber und Lunge nicht ausreicht, um diese Belastung auszugleichen. Bei Vorliegen von Metastasen in der Lunge kann der venöse Abfluss aus diesen Tumoren unter Umgehung des Lungengewebes in den Körperkreislauf fließen. Ein weiterer möglicher Mechanismus ist die Bildung von Knochenmetastasen. Tumorzellen in Kultur synthetisieren PGE, metastatische Tumorzellen im Knochen können dieses Prostaglandin ebenfalls synthetisieren, das lokal wirkt und eine Knochenresorption verursacht. Hyperkalzämie aufgrund einer bösartigen Erkrankung kann auftreten, wenn keine sichtbaren Knochenmetastasen vorliegen. Allerdings ist zu beachten, dass aktuelle klinische Bildgebungstechniken für solche Metastasen, wie z. B. Radionuklid-Scanning, möglicherweise nicht empfindlich genug sind, um viele kleine Läsionen zu erkennen.

Knochenresorption: rheumatoide Arthritis und Zahnzysten (siehe Kapitel 263). Es wurde festgestellt, dass eine übermäßige Produktion von PGE 2 bei einigen Patienten mit rheumatoider Arthritis zu juxtaartikulärer Osteoporose und Knochenerosion führt. Von Rheuma betroffene Synovialmembranen synthetisieren in Gewebekulturen PGE 2, dessen Kulturmedium in der Lage ist, eine Knochenresorption herbeizuführen; Die Zugabe von Indomethacin zum Kulturmedium für solche Zellen blockiert diese Resorptionsfähigkeit. Da Indomethacin die Knochenresorption durch zuvor gebildetes PGE 2 nicht verhindert, wird angenommen, dass in den Synovialmembranen produziertes PGE 2 für diese Resorptionsaktivität verantwortlich ist.

Auch Zellen aus gutartigen Zahnzysten verursachen Knochenresorption und synthetisieren PGE 2 in Gewebekulturen. Auch hier kann die durch das Medium dieser Kulturen verursachte Resorption durch Zugabe von Indomethacin vor der Inkubation verringert werden. Ein ähnliches Problem ist die Resorption von Knochengewebe der Zahnalveolen bei Patienten, die an Parodontitis, einer häufigen entzündlichen Zahnfleischerkrankung, leiden. Der PGE2-Spiegel im Zahnfleisch ist bei einer Entzündung höher als in gesundem Gewebe. Daher ist es wahrscheinlich, dass die Knochenresorption aus den Zahnalveolen zumindest teilweise auf eine lokale Überproduktion dieser Metaboliten zurückzuführen ist.

Barter-Syndrom (siehe Kapitel 228). Das Barter-Syndrom ist durch erhöhte Plasmaspiegel von Renin, Aldosteron und Bradykinin gekennzeichnet; Widerstand gegen die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin; hypokaliämische Alkalose und Erschöpfung der Kaliumreserven in den Nieren bei normalem Blutdruck. Die Grundlage für die postulierte Rolle von Prostaglandinen bei dieser Krankheit ist, dass PGE 2 und PGI 2 die Freisetzung von Renin stimulieren und die Druckreaktion auf verabreichtes Angiotensin durch die gefäßerweiternde Wirkung dieser Prostaglandine abgeschwächt wird. Eine erhöhte Reninfreisetzung führt zu einer erhöhten Aldosterolsekretion, was wiederum die Kallikrein-Aktivität im Urin erhöhen kann.

Dementsprechend werden im Urin von Patienten mit Barter-Syndrom erhöhte Werte von PGE 2 und b-Keto-PGF 1 festgestellt. Bei solchen Patienten wurde auch eine Hyperplasie der interstitiellen Zellen des Nierenmarks (die in Kultur PGE synthetisieren) festgestellt. Die Feststellung dieser Tatsachen führte zu Versuchen, diese Krankheit mit Inhibitoren der Prostaglandinsynthese zu behandeln. Indomethacin (und andere Inhibitoren) beseitigen praktisch alle Erkrankungen mit Ausnahme von Hypokaliämie. Daher kann Prostaglandin (wahrscheinlich PGE 2 und/oder PGI 2) einige der Manifestationen des Barter-Syndroms vermitteln.

Diabetes mellitus (siehe Kapitel 327). Die intravenöse Verabreichung großer Mengen Glukose an gesunde Personen führt zu einem starken Anstieg (erste Phase) der Insulinsekretion in das Blutplasma, gefolgt von einer langsameren und länger anhaltenden Reaktion (zweite Phase der Insulinsekretion). Bei leidenden Patienten Diabetes Mellitus Beim Typ II (nicht insulinabhängig, dessen Entwicklung im Erwachsenenalter beginnt) gibt es keine erste Phase der Insulinfreisetzung als Reaktion auf die Glukoseverabreichung und in der zweiten Phase kommt es zu einem inkonsistenten Grad an Abnahme der Insulinsekretion. Die Insulinreaktion auf andere Sekretagoga wie Arginin, Isarin, Glucagon und Sekretin bleibt erhalten. Daher scheinen Diabetiker einen spezifischen Defekt zu haben, der die normale Wahrnehmung von Glukosesignalen verhindert. Da PGE die glukoseinduzierte Insulinsekretion hemmt gesunde Menschen Anschließend wurden Patienten mit Diabetes mellitus Typ II Inhibitoren der endogenen Prostaglandinsynthese verschrieben, um festzustellen, ob die Insulinsekretion wiederhergestellt war. Sowohl Natriumsalicylat als auch Acetylsalicylsäure die Basalspiegel von Insulin im Blutplasma erhöhen und die erste Phase der Insulinreaktion auf Glukose teilweise wiederherstellen; Die Insulinsekretion nimmt zu und in der zweiten Phase steigt die Glukosetoleranz.

Offener Ductus arteriosus (siehe Kapitel 185). Tierversuche haben gezeigt, dass der Ductus arteriosus bei Schafen empfindlich auf die gefäßerweiternden Eigenschaften von PGE2 reagiert und PGE-ähnliche Substanzen im Gewebe der Gangwand vorhanden sind. Somit kann eine erhöhte Konzentration an endogenem PGE 2 den Ductus arteriosus in der pränatalen Phase offen halten. Da Prostaglandinsynthesehemmer bei fetalen Schafen eine Verengung des Ductus arteriosus verursachen, wurden Versuche unternommen, Frühgeborenen mit isoliertem Ductus arteriosus Indomethacin zu verabreichen. Nach mehreren Tagen einer solchen Behandlung war das Lumen des Ganges bei den meisten Kindern verschlossen, obwohl bei einigen von ihnen eine zweite Behandlung erforderlich war und bei einer kleinen Anzahl von Kindern weiterhin eine chirurgische Unterbindung des Ductus arteriosus erforderlich war. Bei Kindern, deren intrauterine Entwicklungsdauer 35 Wochen nicht überschreitet, ist es am wahrscheinlichsten, dass die Behandlung mit Indomethacin ein günstiges Ergebnis erzielt.

Patienten mit Geburtsfehler Bestimmte Herztypen benötigen zum Überleben einen offenen Ductus arteriosus. Dies ist in Fällen von entscheidender Bedeutung, in denen der Ductus arteriosus die Hauptleitung ist, durch die sauerstoffarmes Blut aus dem Aortenbogen in die Lunge gelangt, wie zum Beispiel bei Pulmonalatresie und rechtsatrioventrikulärer Atresie. Da PGE die glatte Muskulatur im Ductus arteriosus bei Lämmern entspannt, wurden klinische Versuche unternommen, als Alternative zu einer sofortigen Operation intravenöses PGE zu verabreichen, um bei Lämmern einen offenen Ductus arteriosus aufrechtzuerhalten. Eine solche Verabreichung von PGE führt zu einer kurzfristigen Erhöhung der Durchblutung der Lunge und einer Erhöhung der arteriellen Sauerstoffsättigung, bis die notwendige korrigierende Herzoperation durchgeführt werden kann. Das Vorhandensein eines erheblichen Rechts-Links-Shunts bei solchen Herzfehlern ermöglicht es, den Abbau von intravenös verabreichtem PGE 2 in der Lunge zu vermeiden, bevor es in den Ductus arteriosus gelangt. In diesem Fall erleichtert die Art der Krankheit selbst die Abgabe des Arzneimittels an den Wirkungsort.

Magengeschwür (siehe Kapitel 235). Eine erhöhte Säuresekretion im Magen bei Menschen mit Magengeschwüren trägt zur Schädigung der Schleimhaut des Organs bei. Es gibt verschiedene Analoga von PGE 2, die die Salzsäuresekretion im Magen hemmen und zudem zytoprotektiver Natur sind. Diese Substanzen sind wirksamer als Placebos bei der Linderung von Schmerzen und der Verringerung der Magensäuresekretion bei Menschen mit Magengeschwüren. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die PGE-Analoga erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, über eine Verbesserung der endoskopisch beurteilten Ulkusheilung berichtet.

Dysmenorrhoe (siehe Kapitel 331). In der Regel geht Dysmenorrhoe mit einer erhöhten Kontraktilität der Gebärmutter einher. Die Tatsache, dass einige zur Behandlung dieser Krankheit eingesetzte Analgetika auch die Prostaglandinsynthese hemmen, legt nahe, dass Arachidonsäure-Metaboliten eine Rolle bei der Pathogenese der Dysmenorrhoe spielen könnten. Im Endometrium von Frauen kommen Prostaglandine der E- und F-Reihe vor. Die intravenöse Verabreichung einer dieser Substanzen führt zu Uteruskontraktionen und die PGF- und PGE-Spiegel im Menstruationsblut werden nach der Verabreichung von Prostaglandinsynthesehemmern verringert. Die Ergebnisse kontrollierter Studien zum Vergleich der Wirksamkeit von Prostaglandinsynthesehemmern und Placebo bei Frauen mit Dysmenorrhoe zeigen eine stärkere symptomatische Verbesserung nach medikamentöser Therapie.

Asthma (siehe Kapitel 202).

Entzündungsreaktion und Immunantwort (siehe Kapitel 62 und 260). Arzneimittel wie Acetylsalicylsäure wirken fiebersenkend, entzündungshemmend und schmerzstillend. Es gibt mehrere Argumente, die für einen Zusammenhang zwischen Entzündung und Arachidonsäure-Metaboliten sprechen: 1 – Entzündungsreize wie Histamin und Bradykinin bewirken gleichzeitig mit der induzierten Entzündung auch die Freisetzung endogener Prostaglandine; 2 - Leukotriene C 4 -D 4 -E 4 haben eine stärkere bronchospastische Wirkung als Histamin; 3 – einige Metaboliten der Arachidonsäure verursachen eine Gefäßerweiterung und Hyperalgesie; 4 - in den Entzündungsherden wird das Vorhandensein von PGE 2 und LTV 4 nachgewiesen; polymorphkernige Zellen setzen diese Substanzen während der Phagozytose frei und verursachen wiederum eine Chemotaxis von Leukozyten; 5 – Einige Prostaglandine verursachen eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität, was ein charakteristisches Merkmal der Entzündungsreaktion ist, die zu lokalen Ödemen führt; 6 – Die PGE-induzierte Vasodilatation wird nicht durch Atropin, Anaprilin, Methysergid oder Antihistaminika beseitigt, die bekannte Antagonisten anderer möglicher Mediatoren der Entzündungsreaktion sind. Daher kann PGE eine direkte entzündliche Wirkung haben, und einige Entzündungsmediatoren können die PGE-Freisetzung beeinflussen. 7 - Einige Metaboliten der Arachidonsäure können bei Versuchstieren Schmerzen und beim Menschen Hyperalgesie oder eine erhöhte Schmerzempfindlichkeit verursachen. 8-PGE kann nach seiner Verabreichung in die Ventrikel des Gehirns oder in den Hypothalamus von Versuchstieren zur Entwicklung von Fieber führen; 9 - Pyrogene Substanzen bewirken einen Anstieg der Prostaglandinkonzentration in der Liquor cerebrospinalis, während Inhibitoren der Prostaglandinsynthese die Intensität des Fiebers verringern und die Freisetzung von Prostaglandinen in die Liquor cerebrospinalis verringern.

Auch Arachidonsäure-Metaboliten spielen eine Rolle bei der Immunantwort. Geringe Mengen an PGE 2 können die Lymphozytenstimulation beim Menschen hemmen, die durch mitogene Substanzen wie Phytohämagglutinin verursacht wird, und die Entzündungsreaktion kann mit der lokalen Freisetzung von Arachidonsäure-Metaboliten verbunden sein; Daher können diese Substanzen als negative Modulatoren der Lymphozytenfunktion wirken. Die Freisetzung von PGE durch Mitogen-stimulierte Lymphozyten könnte Teil eines Feedback-Kontrollmechanismus sein, durch den die Lymphozytenaktivität realisiert wird. Die Empfindlichkeit der Lymphozyten gegenüber der hemmenden Wirkung von PGE 2 nimmt beim Menschen mit zunehmendem Alter zu, und Indomethacin erhöht die Empfindlichkeit der Lymphozyten gegenüber der Wirkung von Mitogenen bei älteren Menschen stärker. Eine Lymphozytenkultur von Patienten mit Lymphogranulomatose setzt nach Zugabe von Phytohämagglutinin mehr PGE 2 frei und die Empfindlichkeit der Lymphozyten steigt unter dem Einfluss von Indomethacin. Wenn aus den entsprechenden Kulturen Suppressor-T-Lymphozyten entfernt werden, nimmt die Menge an synthetisiertem PGE 2 ab und die Empfindlichkeit von Lymphozyten von Patienten mit Lymphogranulomatose und von gesunden Menschen wird gleich. Die Unterdrückung der zellulären Immunität bei Patienten mit Lymphogranulomatose kann auf die Hemmung der Lymphozytenfunktion durch Prostaglandin E zurückzuführen sein.

Gemeint sind gesättigte Omega-6-Säuren. Experten streiten immer noch darüber, wie wichtig dieser Stoff ist. Schließlich wird es vom menschlichen Körper selbst produziert, wenn auch nicht in großen Mengen.

Arachidonsäure: Wo kommt sie vor?

Für diese Komponente gibt es zahlreiche Quellen. Arachidonsäure kommt in vielen Lebensmitteln vor: Der größte Teil dieser Substanz kommt in fetthaltigen Lebensmitteln vor. Man kann es aus Eiern, Wildfleisch o.ä. gewinnen Geflügel, Schweinefleisch und rotes Fleisch. Bemerkenswert ist, dass der Stoff auch in mageren Gerichten Bestandteil von Fett ist.

Es ist sehr wichtig, Ihre Ernährung anzupassen, da Arachidonsäure in den Fetten der Lebensmittel enthalten ist, die ein Mensch täglich isst. Ein Überschuss solcher Stoffe kann sich negativ auf die Gesundheit auswirken.

Natürlich Arachidonsäure, biologische Rolle was noch nicht vollständig untersucht wurde, ist eine mehrfach ungesättigte Säure. Allerdings sollte dieser Stoff nicht als unbedingt nützlich angesehen werden. Schließlich handelt es sich dabei um einen Bestandteil von Fetten, deren Verwendung in große Mengen schadet dem Körper.

Biologische Rolle

Die meisten Eigenschaften der Arachidonsäure sind nachgewiesen. Einige davon bleiben jedoch immer noch ein Rätsel. Da es sich bei dieser Substanz um eine essentielle Fettsäure handelt, führen Wissenschaftler klinische Studien durch, die sich auf die Wirksamkeit und Rolle der Komponente in bestimmten Bereichen der modernen Medizin konzentrieren.

Eine der Richtungen ist die Wirkung von Arachidonsäure auf das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit. Derzeit wird an den frühen Stadien dieser Krankheit geforscht. Allerdings gibt es bereits vorläufige Daten, die darauf hinweisen, dass Medikamente auf Basis dieser Substanz bei Patienten mit einer genauen Diagnose sowohl zur Vorbeugung als auch zur Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit verschrieben werden können.

Arachidonsäure ist an der Synthese von Prostaglandin beteiligt, das die Funktion des Muskelgewebes unterstützt. Insbesondere sorgen solche Substanzen für die richtige Entspannung und Kontraktion der Fasern während des Trainings. Diese Funktion ist für jeden Menschen wichtig, insbesondere aber für Bodybuilder und Sportler.

Darüber hinaus regulieren Prostaglandine das Lumen des Gefäßbetts, tragen auch zur Bildung von Blutgefäßen bei und üben Kontrolle darüber aus Blutdruck, modellieren Entzündungen im Muskelgewebe. Einige Formen dieser Substanz verbessern die Blutgerinnung, während andere im Gegenteil Blutgerinnsel an Stellen verhindern, an denen dies unerwünscht ist.

Es ist erwähnenswert, dass Arachidonsäure, deren Formel C 20 H 32 O 2 lautet, dazu beiträgt, eine übermäßige Produktion von Salzsäure im Verdauungstrakt zu verhindern. Darüber hinaus stimuliert die Substanz die Synthese von schützendem Schleim, was die Entstehung von Magengeschwüren und anderen Problemen im Zusammenhang mit dem Magen-Darm-Trakt verhindert.

Ein weiterer Vorteil von Arachidonsäure ist die Regeneration und das Wachstum von Muskelfasern und Skelettmuskeln. Es ist erwähnenswert, dass ohne diese Substanz normal ist körperliche Entwicklung jedes Kind.

Die Fähigkeit einer Substanz, eine Entzündung auszulösen

Wie bereits erwähnt, fördert Arachidonsäure Entzündungen in Muskeln und anderen Geweben. Natürlich schadet dies dem Körper nicht immer. Eine Ausnahme bildet in diesem Fall das Vorliegen einer entzündlichen Erkrankung. Es ist möglich, die Schwere dieses Prozesses im Gewebe zu reduzieren. Es reicht aus, normales Aspirin einzunehmen. Wenn Sie keine Tabletten zur Hand haben, können Sie Lebensmittel mit entzündungshemmender Wirkung in Ihre Ernährung aufnehmen.

Prozesse in Muskelfasern, verursacht durch Arachidonsäure, sollten von Gewichthebern und Bodybuildern übernommen werden. Es gibt Spekulationen, dass die durch diesen Stoff verursachte Entzündung das Training effektiver macht. Schließlich erhält das Muskelgewebe ein zusätzliches Signal.

Wo wird Säure verwendet?

Aufgrund seiner Eigenschaften wurde Arachidonsäure, deren Formel oben angegeben ist, erhalten Breite Anwendung. Diese Substanz wird zur Behandlung vieler Krankheiten eingesetzt, darunter auch der Alzheimer-Krankheit. Magengeschwür, Verschlechterung des Gedächtnisses und der Blutgerinnung, arterielle Hypertonie, vermindert geistige Fähigkeiten, verminderte Wehentätigkeit sowie Muskelschwäche. Arachidonsäure verursacht Entzündungen im Muskelgewebe.

Nebenwirkungen

Die Verwendung von Arachidonsäure wirkt sich positiv auf den Zustand des Körpers aus. Allerdings hat der Stoff, wie viele andere auch, Nebenwirkungen. Bei häufiger und unkontrollierter Anwendung von Arachidonsäurepräparaten werden Schlaflosigkeit, Durchblutungsstörungen des Gehirns, Müdigkeit, Herzerkrankungen, schälende Haut und brüchiges Haar beobachtet. Darüber hinaus regt der Stoff die Wehentätigkeit an und trägt zur Erhöhung des Cholesterinspiegels im Blut bei.

(englische Abkürzung ARA) – mehrfach ungesättigte Fettsäure Omega-6 20:4 (ω-6), spielt eine wichtige Rolle im menschlichen Körper. Arachidonsäure ist eine essentielle Fettsäure, das heißt, der Körper kann sie selbstständig synthetisieren. Arachidonsäure unterliegt der Oxidation durch Luftsauerstoff und erfordert daher besondere Lagerungsbedingungen.
Im Körper ist Arachidonsäure Bestandteil von Phospholipiden (insbesondere Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin), sie bilden das Rückgrat von Zellmembranen. Maximale Mengen finden sich im Gehirn und in der Muskulatur. Arachidonsäure ist als Entzündungsmediator an der Zellsignalisierung beteiligt.

Arachidonsäure in Lebensmitteln
Arachidonsäure kommt in den größten Mengen im Gehirn sowie in Leber, Fleisch und Milchfett vor.

Arachidonsäure im Bodybuilding
Arachidonsäure wird für die Wiederherstellung und das Wachstum der Skelettmuskulatur benötigt. Vor kurzem führte Mike Roberts von der Baylor University eine Studie durch und veröffentlichte in der International Society of Sports Nutrition einen Artikel mit dem Titel „Arachidonsäure, der neue Massenaufbauer“, in dem er die Rolle dieses Nährstoffs beim Muskelanabolismus und sein Potenzial für die Steigerung der Muskelgröße erläutert und Stärke."
Mike Roberts gibt das an Hauptgrund Muskelwachstum ist eine lokale Entzündung des Muskelgewebes, die als Folge eines durch körperliche Betätigung erworbenen Mikrotraumas entsteht. Diese Theorie wird heute von vielen Wissenschaftlern unterstützt. Roberts stellte in seiner Studie dar, dass Arachidonsäure in großen Mengen im Muskelgewebe gespeichert wird und eine Quelle für die Synthese von Prostaglandinen ist, die lokale Entzündungen verursachen. Darüber hinaus besitzt das Prostaglandin-Isomer PGF2a die Fähigkeit, das Muskelwachstum zu stimulieren. Arachidonsäure ist ein Regulator lokaler Muskelentzündungen und kann ein wichtiger Faktor bei der Regulierung muskelanaboler Prozesse als Reaktion auf Krafttraining sein.

Arachidonsäure-Zyklus:
1. Durch körperliche Betätigung wird Phospholipase A2 (oder cPLA2 – intramuskuläres Enzym) aktiviert.
2. cPLA2 provoziert die Freisetzung von Arachidonsäure in das Zytoplasma der Muskelzelle
3. Ein weiteres intrazelluläres Enzym, Cyclooxygenase, katalysiert Arachidonsäure zur Bildung von Prostaglandinen (PGE2, PGF2a), die die Zelle verlassen und eine Reihe physiologischer Reaktionen auslösen (Vasodilatation, erhöhte Durchblutung, Entzündung usw.).
4. Prostaglandine (insbesondere das PGF2a-Isomer) binden an Prostaglandinrezeptoren auf Skelettmuskelzellen und lösen eine Kaskadenreaktion aus, die Muskelwachstum erzeugt.
Arachidonsäure und PGF2a verbessern die Ribosomenfunktion in Muskelzellen, indem sie Enzyme des Phosphoinositol-3-Kinase-Komplexes aktivieren. In den Ribosomen der Zellen werden neue Proteine ​​synthetisiert, die für den Aufbau neuer Muskelzellen benötigt werden.

Es wurde festgestellt, dass PGF2a eine ähnliche Wirkung wie der insulinähnliche Wachstumsfaktor (IGF-1) hat, der eine ausgeprägte anabole Wirkung hat.
Eine weitere wichtige Bestätigung, dass Arachidonsäure für das Muskelwachstum wirksam ist, war die Studie von Dr. Dr. Todd Trappe von der Ball State University. Er fand ein Niveau der Proteinsynthese bei Sportlern, die Medikamente erhielten, die die Prostaglandinsynthese hemmen (NSAIDs). Infolgedessen stieg die Proteinsynthese in der Gruppe, die das Medikament nicht erhielt, um 76 %, während in der Gruppe, die NSAIDs einnahm, die Proteinsynthese auf dem ursprünglichen Niveau blieb.

Angemessene Wirkungen von Arachidonsäure:
Zwangswiederherstellung
Erhöhung der Kraftindikatoren
Erhöhte Ausdauer
Muskelwachstum

Anwendungsempfehlungen
Um die Kraft zu steigern und Muskelmasse aufzubauen, sollte Arachidonsäure in einer Dosis von 500 mg bis 1000 mg pro Tag eingenommen werden. Achten Sie beim Kauf von Sporternährung auf die Dosierung, oft reicht diese nicht aus, um die entsprechende Wirkung zu erzielen.

Nebenwirkungen und Schaden
Arachidonsäure ist ein Naturprodukt und in gängigen Produkten enthalten. Studien haben gezeigt, dass Arachidonsäure nicht gesundheitsschädlich ist und nur wenige Nebenwirkungen hat. Aufgrund ihrer entzündungsfördernden Wirkung kann Arachidonsäure Nebenwirkungen wie verstärkte Muskelschmerzen nach dem Training, Gelenkschmerzen und Kopfschmerzen verursachen, die jedoch sehr selten sind.

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